壓力大真的會釋放甲醛？童志前/譚濤/張平團隊揭示應激甲醛損傷海馬引發抑郁癥機制

壓力是重度抑郁癥（MDD）的重要高危因素，常伴隨海馬損傷和單胺類神經遞質缺乏。令人意外的是，外源性甲醛（FA），無論是氣態還是水溶液形式均可在動物和人類中誘發抑郁癥狀，但內源性甲醛是否能引發抑郁癥尚不清楚。

2025年12月17日，北京老年醫院童志前研究員/甌江實驗室譚濤研究員/北京老年醫院張平副教授團隊在《Molecular Psychiatry》發表：Decoding depression: stress-derived formaldehyde initiates depressive symptoms in mouse and human，揭示了解碼抑郁癥：應激產生的甲醛在小鼠和人類中引發抑郁癥狀。

本研究發現，心理應激會觸發體內內源性甲醛的產生，而甲醛正是促進抑郁癥發生的關鍵因子。研究人員利用高靈敏度熒光探針證實，小鼠和人類在急性和慢性應激后，體內甲醛水平顯著升高。在小鼠中，直接給予甲醛可模擬慢性不可預知性輕度應激（CUMS）所引發的抑郁樣行為。甲醛一方面通過化學反應使5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等單胺類神經遞質失活，另一方面抑制海馬CA1區神經元的放電活動并導致該區域結構萎縮。在青少年重度抑郁障礙（MDD）患者中，MRI顯示海馬CA1體積縮小，血液檢測也發現甲醛水平升高且其濃度與抑郁癥狀嚴重程度顯著相關。代謝組學數據進一步支持：抑郁模型動物和MDD患者均存在甲醛累積與單胺缺乏。綜上，應激誘導的甲醛通過“雙重打擊”，失活關鍵神經遞質和損傷海馬結構驅動抑郁癥的發生，揭示了其作為連接心理壓力與腦功能障礙的重要生物學橋梁。

圖一 神經元興奮通過線粒體產生活性甲醛

為探究神經元興奮后活性甲醛（FA）的來源，作者在培養的N2a細胞中加入興奮性遞質谷氨酸（Glu）并利用靶向不同細胞器的熒光探針進行檢測。

結果：

Glu刺激后，僅線粒體中的FA信號顯著增強，而內質網和溶酶體無明顯變化。進一步使用胞質FA探針NaFA與線粒體膜電位染料羅丹明123共染，發現兩者信號共定位，證實活性FA確實起源于線粒體。線粒體內的SARDH酶可催化肌氨酸生成活性FA；Glu處理顯著提升SARDH活性及FA水平，而SARDH抑制劑甲氧基乙酸則有效阻斷該過程。谷氨酸引發的甲醛積累需要鈣離子參與，阻斷鈣信號或保護線粒體就能抑制這一過程。綜上，神經元興奮通過鈣信號激活線粒體SARDH，從而驅動活性甲醛的產生。

圖二 應激誘導海馬CA1區甲醛積累

為探討外部應激是否能刺激海馬中FA的生成，本研究采用了多種急性應激方式，包括丁香酚噴霧、強閃光刺激、白噪音以及通過海馬內注射脂多糖（LPS）引發的炎癥刺激。作者利用NaFA探針（一種對FA特異且靈敏的熒光探針）通過活體動物成像系統對小鼠全腦及冠狀腦切片中的內源性FA進行成像。

結果：

研究發現，無論是急性還是慢性壓力都會讓小鼠大腦（尤其是海馬CA1區）產生大量活性FA。當小鼠經歷夾尾、電擊、強迫游泳或束縛等急性應激時，全腦FA水平飆升至原來的約5倍，這一結果通過活體成像和腦切片染色得到證實。而長期接受多種不可預測輕度壓力（CUMS模型）的小鼠，其腦內生成FA的關鍵酶（SSAO和SARDH）也明顯增多。由于海馬CA1負責整合感覺信息并輸出，各種感覺性或系統性應激都可能激活該區域，促使其產生FA。總之，壓力越大、越久，大腦產生的“毒性”甲醛就越多，尤其集中在海馬CA1區。

圖三 急性和慢性注射甲醛均可在小鼠中誘發抑郁樣行為

為探究應激來源的FA是否直接引發抑郁癥，作者將野生型小鼠雙側海馬CA1區連續14天注射10 mM FA。

結果：

與對照組相比，FA處理小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間顯著延長，同時在糖水偏好實驗中的糖水攝入量明顯減少。利用NaFA探針結合活體動物成像系統，發現FA處理小鼠海馬FA熒光強度顯著升高。此外，其海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素水平均明顯低于對照組。這些結果表明，過量FA可能通過降低海馬單胺水平誘發抑郁。為驗證FA是否直接引發抑郁，作者給小鼠連續28天腹腔注射不同濃度的FA。結果發現：注射FA的小鼠表現出典型抑郁樣行為：在強迫游泳和懸尾實驗中更“絕望”（不動時間增加），對糖水興趣下降，探索意愿減弱；高濃度FA（5 mM）還導致海馬神經元死亡，CA1區結構受損；同時，海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等顯著減少，而腦內FA水平明顯升高（FA能快速穿過血腦屏障）。這表明，過量FA進入大腦后，既破壞海馬結構，又耗竭關鍵神經遞質，從而直接誘發抑郁。

圖四 應激介導的抑郁癥及青少年重度抑郁癥中受損的海馬CA1區

為建立應激與人類MDD的聯系，作者首先通過薈萃分析發現生活應激事件顯著增加抑郁風險。隨后，利用模擬失重的應激模型在小鼠和人類中展開研究。

結果：

在小鼠后肢懸吊實驗中，應激導致體重下降、腦內甲醛水平升高、快感缺失、行為絕望并伴隨海馬CA1區神經元損傷及5-羥色胺、多巴胺等單胺類遞質減少。在人類頭低位臥床實驗中，第20天志愿者出現抑郁情緒、尿液甲醛升高、海馬活動增強；而給予娛樂干預后，到第45天，抑郁癥狀和甲醛水平均恢復至基線，海馬活動也趨于正常。進一步分析73名青少年MDD患者的腦影像數據發現，其全海馬體積顯著縮小，尤以CA1區萎縮最為明顯，而CA3和齒狀回無顯著變化。結合動物與臨床證據，研究揭示：應激誘導的甲醛積累可特異性損傷海馬CA1結構，降低單胺水平，從而觸發青少年抑郁癥，為理解壓力如何轉化為腦功能障礙提供了關鍵機制。

綜上所述，本研究揭示應激通過誘導甲醛積累，特異性損傷海馬CA1區并耗竭單胺，從而觸發抑郁癥，不僅闡明了“壓力致郁”的關鍵分子機制，也為早期干預和靶向治療提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2

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