針對(duì)炎癥和纖維化疾病，新研究發(fā)現(xiàn)區(qū)分雌激素受體的小分子

編者按：在炎癥性疾病、纖維化等多類疾病中，雌激素受體ERβ已成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。如今，面對(duì)ERβ與ERα結(jié)構(gòu)高度相似的挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在開發(fā)高選擇性的ERβ激動(dòng)劑，旨在為多種疾病提供新的治療策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)炎癥性疾病等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

雌激素是人體內(nèi)非常重要的一類激素，它不僅影響著生殖系統(tǒng)，還參與調(diào)控代謝、免疫和組織維持等多種生理過程。雌激素能與體內(nèi)的雌激素受體（ER）結(jié)合，從而開啟一系列細(xì)胞活動(dòng)。

ER是一種核受體蛋白家族，包含ERα和ERβ這兩種主要類型。它們雖然結(jié)構(gòu)相似，但在體內(nèi)承擔(dān)的任務(wù)卻大不相同。ERα更常見于調(diào)控生殖組織的發(fā)育，還與某些癌癥的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)；ERβ則在調(diào)節(jié)炎癥、纖維化進(jìn)程以及阻止腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮積極作用。有研究表明，如果外源性雌激素劑量過高，過度激活ERα，會(huì)增加肺血栓栓塞等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)；而如果能夠僅激活ERβ，則有望在保留治療效果的同時(shí)避免這些副作用。因此，ERβ被視作非常有前景的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。

不過，ERα與ERβ的配體結(jié)合域結(jié)構(gòu)高度相似，這無疑向高選擇性ERβ激動(dòng)劑的開發(fā)提出了挑戰(zhàn)。目前全球有數(shù)十條以ERβ為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)管線正在積極推進(jìn)。

圖片來源：123RF

近期，一項(xiàng)研究報(bào)道了一種新型ERβ激動(dòng)劑分子，該化合物展現(xiàn)出良好的ERβ選擇性，且脫靶結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)較低。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，其對(duì)其他核受體的激活作用有限，進(jìn)一步體現(xiàn)了其良好的選擇性。

在藥代動(dòng)力學(xué)方面，該化合物在小鼠模型中的清除率低、半衰期優(yōu)于對(duì)照藥物。在肝纖維化小鼠模型中，該化合物治療可誘導(dǎo)肝纖維化部分自發(fā)消退，肝臟纖維化的改善優(yōu)于對(duì)照藥物。

綜上，該化合物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和靶點(diǎn)選擇性，有望克服以往藥物因生物利用度低或選擇性不佳所導(dǎo)致的臨床開發(fā)瓶頸。目前，該化合物正在肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性心力衰竭等多種疾病模型中進(jìn)一步評(píng)估其治療潛力。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

未來，隨著ERβ選擇性激動(dòng)劑在靶點(diǎn)選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性方面的持續(xù)優(yōu)化，該靶點(diǎn)有望進(jìn)入更成熟的藥物開發(fā)階段，為炎癥性疾病、纖維化及代謝性疾病等疾病領(lǐng)域提供新的治療策略。

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