60天，蠑螈胸腺從0再生！免疫衰老或有新解法

在墨西哥城古老的運河中，生活著一種被稱為水下精靈的動物——墨西哥鈍口螈，簡稱蠑螈。憑借其突出的再生能力，比如斷肢能長、脊髓能修，甚至心臟能補……它早已成為再生醫學領域的明星物種[1-2]。

作為脊椎動物中的再生天花板，它的這些神器特性一直是再生醫學的靈感源泉。最近，《Science Immunology》上的一項研究又刷新了認知：把負責培育免疫細胞的核心器官——胸腺完全切除，蠑螈仍能在約35天重建一個形態完整的胸腺，并在60天左右恢復關鍵免疫功能

胸腺“無中生有”：蠑螈上演

脊椎動物再生奇跡

如果說蠑螈的斷肢再生是常規操作，那本研究發現的“胸腺再生術”可以說頗具顛覆性，因為胸腺是結構復雜的淋巴器官，長期以來被科學界普遍認為：脊椎動物體內的這類器官，一旦被完全切除，便幾乎無法再生。但這只水下精靈，偏偏打破了這個鐵律。

為了挑戰這一認知，研究團隊選取了6-8周大、胸腺已發育成熟的幼年蠑螈，通過精細手術將它的胸腺盡可能完整切除，并實時追蹤了這場跨越60天的器官重建奇跡。

術后第7天，原本空空如也的組織間，冒出了微小的胸腺樣結節；第14-35天，結節以肉眼可見的速度生長、塑形，在大小和整體形態上，已經和原生胸腺看不出區別。

圖注：胸腺從零再生的動態全過程：展示了術后第3天至第35天，胸腺結節（白色箭頭所指）從無到有、逐漸長大的過程

更難得的是，這個新長出來的胸腺不是徒有其表。在術后第60天，研究團隊測序發現，它復刻了原生胸腺的所有關鍵細胞類型，包括胸腺上皮細胞（TEC）、不同階段的T細胞，以及多種基質與髓系免疫細胞，和正常胸腺的細胞組成幾乎別無二致。

圖注：再生胸腺與正常胸腺的細胞圖譜對比。（A）細胞整體分布高度重合；（B）細胞亞群組成一致，所有關鍵細胞類型均被成功重建

最終，在167只接受手術的蠑螈中，約有60%成功完成了這一壯舉。這個數字雖遠低于斷肢再生接近100%的成功率，卻恰恰印證了從零再生的非凡難度和獨特性——它不是依賴殘存組織的簡單修復，而是一場真正意義上的無中生有的創舉。

這項研究不僅首次在脊椎動物身上實現了“復雜免疫器官完全從零再生”的奇跡，還再次刷新了科學界對脊椎動物器官再生極限的認知。

功能驗證：再生胸腺成功重建

蠑螈完整免疫功能

再生胸腺長得像還不夠，關鍵是要能正常發揮功能。研究團隊接著進行了一項移植實驗：將再生胸腺移植到已經切除胸腺的蠑螈體內，來證明它的實戰能力。

移植后僅3天，再生胸腺就成功招募了宿主的造血祖細胞（HPC），并開始培育T細胞，培育出的 CD3+、CD8+ T細胞遷移至脾臟和正在再生的肢體傷口處，參與免疫調控和組織修復。

圖注：再生的免疫細胞參與全身修復：來自再生胸腺的熒光細胞，遷移至宿主正在再生的肢體芽基中，主動參與組織修復

短期活性得到證實后，還有個重要問題：這塊外來的胸腺，能否被宿主接納并終身工作？為此，研究人員等待了整整一年。

一年后，他們再次檢測發現：再生胸腺依然保持完整結構，還在持續穩定輸出功能性T細胞。并且它已經完全融入宿主體內，成為了“自己人”：胸腺內所有的成熟T細胞均已100%更新為宿主來源，而移植時自帶的原始供體細胞，則完美轉型為長期定居的上皮細胞。

至此，“胸腺可以完美再生”的命題得到了形態和功能的雙重有力證實，再生胸腺也被宿主完全接納，并長期穩定運行

破譯再生密碼：MDK信號是啟動的關鍵

那是誰造就了這場無中生有的奇跡？研究團隊首先將目光投向了胸腺發育中的基因——FOXN1。它負責調控胸腺上皮細胞的分化成熟，維持胸腺的正常結構和功能。簡單說，沒有FOXN1，哺乳動物就無法發育出功能完整的胸腺，它的重要性早已被無數研究證實[4-5]。

為了驗證FOXN1是否也是胸腺再生的啟動鍵，研究團隊敲除了蠑螈的FOXN1基因，但結果出人意料：FOXN1敲除的蠑螈，雖然胸腺發育嚴重不全，但切除胸腺后，它們啟動再生的成功率（68%）竟與野生型（71%）相差無幾。

圖注：FOXN1對胸腺發育至關重要，但對再生啟動非必需。（A）FOXN1基因敲除導致蠑螈胸腺發育嚴重缺陷；（B）突變體再生的胸腺與自身發育不全的胸腺體積相當

這個意外的結果，讓研究團隊轉向了更全面的篩查，他們追蹤了胸腺全切后不同時間點的基因表達變化，最終鎖定了一個信號分子——中期因子（Midkine, MDK）。

具體來說，胸腺全切后1-3天，手術區域的MDK蛋白快速升高，第5天，MDK與受體PTPRZ1結合；并且當阻斷MDK信號后，胸腺再生嚴重受阻，成功率大幅下降。這直接證明了MDK是啟動胸腺再生程序的必需信號。

圖注：再生啟動信號MDK的早期表達：胸腺切除后，MDK信號在1-3天內被快速激活，并在第5天與其受體PTPRZ1共定位

此外，研究還發現骨形態發生蛋白（BMP）信號在胸腺再生過程中同樣不可或缺，它主要負責調控細胞分化、組織形態構建，與MDK協同生成完整胸腺。

到這里，蠑螈胸腺再生的核心機制就完全清晰了：MDK負責觸發再生程序，BMP負責搭建器官結構，FOXN1負責最終的功能成熟，三者各司其職，缺一不可

從蠑螈到人類：休眠的再生天賦，

正解鎖臨床新可能

在現實中，“器官再生”是一個充滿熱度與終極期盼的話題。每年，全球有無數患者為等一個器官而煎熬，而衰老帶來的功能衰退更是無人可免。我們一直渴望的，是能修復根源而不僅是緩解癥狀的答案。

No.1

人類不是沒天賦，只是再生開關休眠了

研究顯示，蠑螈與人類在大量基礎發育與細胞功能相關基因上具有高度保守性，其中也包括多種在再生過程中被激活的調控因子[6]。例如，MDK并非蠑螈特有，它在人類胚胎發育階段同樣高度活躍，但在成年后表達受限，主要參與組織損傷修復等過程[7]。

這說明人類并非沒有再生潛力，而是再生程序在進化過程中休眠了。未來的再生醫學，挑戰之一就是嘗試找到安全的方法，重新喚醒這些沉睡的潛能

No.2

臨床前景：胸腺再生技術的潛在受益人群

從蠑螈胸腺中破譯的這套再生密碼，給我們提供了一個最直接的思路——是否也可以嘗試再生人體內的胸腺

如果可以成功實現，那這三類人群，將成為第一批受益者：因重癥肌無力或腫瘤治療而不得不切除胸腺的患者、因年齡增長導致胸腺萎縮免疫力低下的中老年人、先天性胸腺發育不全的患兒。對他們而言，未來的治療思路可能從終身的免疫支持或替代治療，轉向重建免疫系統的本源。

No.3

跨器官復用：再生密碼不止于胸腺

令人興奮的是，MDK介導的再生機制并非局限于胸腺，也為研究其他器官的再生提供了思路，有望為更多健康問題提供新解法。目前已有多項臨床前研究證實其多器官修復潛力：

小結

從一只蠑螈身上，我們不止看到了胸腺再生的奇觀，更看到了人類基因里潛藏的器官修復能力。雖然人類要實現真正意義上的“器官無中生有”仍前路漫漫，但這場研究讓我們看清，身體的器官修復與再生潛力，或許比想象中更大。

未來對抗衰老與疾病，或許可以從生病再治轉向器官主動維護：像保養設備那樣，借助再生因子激活萎縮胸腺、促生完整肝臟…這些基于再生邏輯的健康方案，正從實驗室基礎研究向臨床探索邁進，為“讓器官修復成為觸手可及的治療選擇”這一長遠愿景，點亮了希望。

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參考文獻