Neuron：阿爾茨海默病新靶點浮出水面！

阿爾茨海默?。ˋD）不僅和大腦里的“垃圾蛋白”有關，還和大腦的免疫系統(tǒng)密切相關。科學家發(fā)現(xiàn)，一種叫 TREM2 的蛋白就像是大腦免疫細胞的“開關”，能幫助清除有害物質(zhì)、保護神經(jīng)元。人在患病時，腦脊液中會有一種可溶性的 TREM2，它的多少能反映大腦免疫系統(tǒng)的活躍程度。

基于此，2025年12月22日，安特衛(wèi)普大學Arnon Rosenthal研究團隊在Neuron雜志發(fā)表了“The Alzheimer’s disease risk genes MS4A4A and MS4A6A cooperate to negatively regulate TREM2 and microglia states”揭示了阿爾茨海默病風險基因MS4A4A和MS4A6A協(xié)同作用，負向調(diào)控TREM2及小膠質(zhì)細胞狀態(tài)。

研究人員在巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、非人靈長類動物和AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，MS4A4A 和 MS4A6A 會抑制 TREM2 蛋白（包括膜型和可溶性形式）的水平，從而削弱小膠質(zhì)細胞的存活、吞噬和清理“垃圾”的能力：這些功能對抵抗阿爾茨海默病至關重要。MS4A4A 先與 MS4A6A 結合保護后者不被降解；而MS4A6A 則會結合并“占用”TREM2 的關鍵搭檔蛋白 DAP12，阻礙其正常工作，間接降低TREM2信號。因此，這兩個蛋白像一對“剎車”，共同抑制小膠質(zhì)細胞的保護作用，可能加速疾病進展，也成為了AD潛在的新藥靶點。

圖一 MS4A4A和MS4A6A負向調(diào)控可溶性TREM2（sTREM2）

作者最初想弄清楚MS4A4A和MS4A6A是否調(diào)控TREM2。他們在人源巨噬細胞中分別敲除這兩個基因，發(fā)現(xiàn)：敲除 MS4A6A 只讓自身蛋白消失，不影響 MS4A4A；但敲除 MS4A4A 卻導致 MS4A4A 和 MS4A6A 蛋白同時減少（mRNA 水平不變），說明MS4A4A在蛋白層面“保護”MS4A6A不被降解。

雖然兩種敲除都不影響 TREM2 基因的表達，卻顯著提升了 TREM2 蛋白水平：可溶性 TREM2 增加9-11倍，膜結合型增加2-3.5倍。在 iPSC 來源的小膠質(zhì)細胞（大腦中主要表達 TREM2 的細胞）中，敲除 MS4A4A 同樣升高膜型 TREM2；而用CRISPRa過表達MS4A4A或MS4A6A則降低 TREM2，結果正好相反，進一步證實它們是TREM2的“負調(diào)控因子”。

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為驗證急性作用，團隊開發(fā)了靶向 MS4A4A 的抗體。處理人巨噬細胞后，48 小時內(nèi)sTREM2 升高超5倍，膜 TREM2 增加 2 倍以上。該抗體還能在小膠質(zhì)細胞系和更接近真實大腦環(huán)境的三維腦類器官中提升 sTREM2，說明作用穩(wěn)定可靠。

相比之下，抗 MS4A6A 抗體雖能用于檢測，但因 MS4A6A 主要藏在細胞內(nèi)部，在未刺激狀態(tài)下難以被抗體觸及，限制了其功能研究。

總之，MS4A4A和MS4A6A共同抑制TREM2蛋白水平，而阻斷 MS4A4A 可快速、有效地提升 TREM2，有望成為AD的新治療策略。

圖二 MS4A4A調(diào)控信號傳導、細胞存活以及毒性物質(zhì)的清除

研究發(fā)現(xiàn)，MS4A4A就像TREM2 信號的“剎車”：它通過穩(wěn)定 MS4A6A 干擾 TREM2 的搭檔蛋白DAP12，從而抑制小膠質(zhì)細胞的保護功能。當用抗體（TD1）或基因敲除降低MS4A4A 后，細胞表面TREM2增多，對激活信號更敏感，下游 Syk 通路增強，細胞存活率和 CSF1 水平上升，即使在AD患者來源的小膠質(zhì)細胞中也有效。

同時，這些細胞吞噬 Aβ、突觸碎片等毒性物質(zhì)的能力顯著提升，溶酶體更大、關鍵酶 GCase 活性更高，清理能力全面增強。RNA測序也證實：MS4A4A 過表達會削弱吞噬和脂質(zhì)處理相關基因，而增強DAP12則起相反作用。

簡言之，抑制 MS4A4A 能“松開剎車”讓小膠質(zhì)細胞更有效地清除腦內(nèi)垃圾、抵抗神經(jīng)退行性疾病。

圖三 靶向MS4A4A增強TREM2信號并激活小膠質(zhì)細胞保護功能

為驗證 MS4A4A 是否在體內(nèi)調(diào)控TREM2 和小膠質(zhì)細胞功能，作者在食蟹猴中測試了抗 MS4A4A 抗體 TD1。猴子接受兩次 TD1 注射（80 mg/kg，間隔一個月），結果顯示：TD1 能有效進入大腦，在血清和腦脊液中持續(xù)存在并顯著提升可溶性 TREM2 水平，腦組織中總 TREM2 也升高約2倍。

對皮層小膠質(zhì)細胞的 RNA 測序和腦脊液蛋白質(zhì)組分析顯示，TD1 激活了與細胞增殖、遷移、吞噬和溶酶體功能相關的關鍵通路且蛋白變化與基因表達一致。例如，腦脊液中骨橋蛋白和白細胞介素-1受體拮抗劑分別升高11倍和10倍以上；海馬中集落刺激因子1受體片段也增加。

體外實驗進一步證實，TD1 直接促使巨噬細胞分泌更多這些保護性因子，并增強吞噬與溶酶體活性。在另一項長期給藥實驗中（50天內(nèi)四次注射），TD1 還顯著提高了皮層小膠質(zhì)細胞的增殖（Ki67陽性）和總數(shù)。

這些結果表明，TD1 在體內(nèi)能有效阻斷 MS4A4A，解除其對 TREM2 的抑制，從而全面激活小膠質(zhì)細胞的保護功能，支持 MS4A4A 是調(diào)控腦免疫穩(wěn)態(tài)的關鍵靶點。

圖四 抑制MS4A4A增強小膠質(zhì)細胞吞噬功能但未減少Aβ斑塊

為評估抑制 MS4A4A的功能意義，作者將處理后上調(diào)的基因與AD患者小膠質(zhì)細胞的單細胞數(shù)據(jù)比對，發(fā)現(xiàn)V312誘導的HLA基因特征與人腦中“高吞噬、高核糖體活性”的保護性小膠質(zhì)亞群高度一致。這一特征也與抗 Aβ 藥物阿杜卡努單抗的作用相似，提示兩者可能激活同一種有益的小膠質(zhì)狀態(tài)。

V312 處理顯著增強了Aβ斑塊周圍小膠質(zhì)細胞的溶酶體標志物 LAMP2 信號且單細胞測序顯示多個溶酶體基因（如 CD68、CTSC、CTSH）上調(diào)，證實其吞噬和降解能力增強。

然而，在AppNL-G-F小鼠模型中長期使用 V312 雖提升小膠質(zhì)細胞活性，卻未減少 Aβ 斑塊總量。作者推測，這可能因為：HLA 激活未引發(fā)足夠深入的細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變、治療啟動過晚或該模型本身難以清除斑塊。

總之，抑制 MS4A4A 能有效增強人源小膠質(zhì)細胞的吞噬功能，但僅靠這一機制在當前方案下尚不足以逆轉(zhuǎn)Aβ病理。

總結

該研究揭示了AD四個風險基因（MS4A4A、MS4A6A、TREM2、TYROBP）構成的新通路，闡明MS4A4A/MS4A6A通過翻譯后機制負調(diào)控TREM2-DAP12信號，抑制小膠質(zhì)細胞功能。作為髓系免疫檢查點，二者是極具潛力的AD治療靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.022

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