鄭華教授：“非轉(zhuǎn)小”后的治療策略與方案選擇 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩種病理類型在生物學(xué)行為、治療方法和預(yù)后方面存在顯著差異。然而，在某些特殊情況下，非小細(xì)胞肺癌也會“變身”為小細(xì)胞肺癌，甚至出現(xiàn)兩種類型并存的復(fù)雜局面，為此類患者的后續(xù)治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

為了幫助患者更好地理解并應(yīng)對“非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化小細(xì)胞肺癌”這一臨床難題，12月11日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院鄭華教授針對“非轉(zhuǎn)小”的產(chǎn)生機(jī)制、識別與檢測、治療方案與最新進(jìn)展等內(nèi)容進(jìn)行了系統(tǒng)科普。小編特整理出此次直播的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

科普講解

在肺癌的診療領(lǐng)域，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（SCLC）是兩種具有顯著差異的亞型，其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%，SCLC約占15%。NSCLC又包含鱗癌、腺癌等類型，部分腺癌患者會攜帶EGFR、ALK、ROS1等陽性突變，這些突變成為靶向治療的重要靶點(diǎn)。然而，在臨床實(shí)踐中，一種特殊的現(xiàn)象逐漸引起關(guān)注 ——部分NSCLC在接受靶向治療后，可能會向SCLC轉(zhuǎn)化，這一現(xiàn)象不僅給治療帶來了新的挑戰(zhàn)，也成為腫瘤耐藥研究的重要方向。

NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象與爭議

2006年，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次報道了NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的病例：一名45歲不吸煙的女性患者，初次診斷為EGFR 19DEL突變的腺癌，接受厄洛替尼治療18個月后疾病進(jìn)展（PD），再次肺穿刺病理提示為SCLC，且仍攜帶EGFR 19DEL突變，后續(xù)尸檢發(fā)現(xiàn)多器官存在轉(zhuǎn)化的SCLC病灶，無腺癌病理殘留。自此之后，類似病例陸續(xù)被報道，SCLC轉(zhuǎn)化也被確定為EGFR-TKI治療后的一種新耐藥方式。關(guān)于這一轉(zhuǎn)化現(xiàn)象的機(jī)制，目前存在兩大核心假說，且均伴隨著相關(guān)爭議。

克隆選擇假說（腫瘤異質(zhì)性）

該假說認(rèn)為，在EGFR-TKI治療前，腫瘤組織中就同時存在NSCLC和SCLC兩種細(xì)胞成分，只是病理組織學(xué)活檢僅檢測到了NSCLC成分。在EGFR-TKI對NSCLC細(xì)胞進(jìn)行殺傷治療的過程中，原本處于弱勢的SCLC成分逐漸增殖并占據(jù)主導(dǎo)地位，從而表現(xiàn)出SCLC的臨床特征。支持這一假說的研究顯示，同時含有NSCLC和SCLC細(xì)胞成分的異質(zhì)性腫瘤，在穿刺活檢標(biāo)本中占1%-3.2%，在手術(shù)切除標(biāo)本中占9%-26%。

但反對者提出了兩點(diǎn)關(guān)鍵質(zhì)疑：一是SCLC具有進(jìn)展迅速、臨床癥狀明顯的生物學(xué)特性，如果腫瘤早期就含有SCLC成分，患者對EGFR-TKI治療的有效時長不會如此之久；二是轉(zhuǎn)化后的SCLC仍攜帶與初始NSCLC一致的EGFR突變，這一特征難以用腫瘤異質(zhì)性中原本存在的SCLC成分來解釋。

譜系可塑性假說（克隆進(jìn)化）

這一假說主張，腫瘤干細(xì)胞在增殖分化的某個階段先定向分化為NSCLC細(xì)胞，而在NSCLC細(xì)胞增殖發(fā)展過程中，受到EGFR-TKI等外界壓力刺激，發(fā)生譜系轉(zhuǎn)化，成為SCLC細(xì)胞。有研究證實(shí)，攜帶EGFR敏感突變腫瘤細(xì)胞的起源細(xì)胞具有分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞（如SCLC細(xì)胞）的潛能，說明NSCLC與SCLC可能來源于共同的腫瘤干細(xì)胞，存在“共同起源”。此外，NSCLC向SCLC的轉(zhuǎn)化并非僅由EGFR-TKI誘導(dǎo)，也可能獨(dú)立于EGFR抑制發(fā)生。

不過，原發(fā)/新發(fā)SCLC（de novo SCLC）的存在，對這一假說構(gòu)成了挑戰(zhàn)，因?yàn)闊o法用譜系可塑性完全解釋此類原生SCLC的起源。

隨著臨床觀察時間的延長，通過對EGFR-TKI耐藥后靶向治療患者的反復(fù)穿刺檢測發(fā)現(xiàn)，部分患者會出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的情況，且該比例需引起重視。據(jù)文獻(xiàn)報道，一代靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼耐藥后，患者小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化比例為14%。在三代靶向藥物臨床應(yīng)用過程中，不同用藥場景下的轉(zhuǎn)化比例存在差異：一代藥物耐藥后序貫使用三代藥物時，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化比例為4%-15%；一線直接使用奧希替尼（三代靶向藥）時，轉(zhuǎn)化比例為15%。

近期發(fā)表的一篇論文顯示，奧希替尼治療后的小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化比例因用藥線數(shù)和人群不同而有所差異：一線使用奧希替尼時，轉(zhuǎn)化比例為2%-15%；二線使用奧希替尼時，轉(zhuǎn)化比例同樣為2%-15%。綜合來看，EGFR-TKI耐藥后患者小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的整體比例并不低，需臨床高度關(guān)注。

引自：Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260.

NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制

深入探究NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制，對于預(yù)測轉(zhuǎn)化風(fēng)險、開發(fā)針對性治療策略具有重要意義。已有多項(xiàng)研究從基因組、轉(zhuǎn)錄組等層面揭示了這一過程的關(guān)鍵機(jī)制。

一項(xiàng)對21名EGFR突變的晚期肺腺癌患者進(jìn)行全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肺腺癌和轉(zhuǎn)化后的SCLC共享共同的克隆起源，并經(jīng)歷分支演化軌跡。在首次EGFR-TKI治療前，SCLC祖先的克隆分歧已經(jīng)發(fā)生，且在早期肺腺癌階段就觀察到RB1和TP53的完全失活。數(shù)據(jù)顯示，小細(xì)胞轉(zhuǎn)化組RB1和TP53的失活率（82%）明顯高于非轉(zhuǎn)化組（3%），這表明評估EGFR-TKI治療的腺癌患者中RB1和TP53的狀態(tài)，對于預(yù)測小細(xì)胞轉(zhuǎn)化具有重要價值。

引自：J Clin Oncol.2017 Sep 10;35(26):3065-3074.

另一項(xiàng)針對4112例肺癌患者的NGS檢測研究發(fā)現(xiàn)，21%的患者為EGFR突變型肺癌，其中5%同時患有EGFR/RB1/TP53突變。在這些三突變患者中，39人中有7人發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化（18%），其余4例為原發(fā)性混合SCLC。值得注意的是，在伴有RB1改變但TP53為野生型的EGFR突變型肺癌患者中，均未出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化或 PTEN 缺失，這進(jìn)一步證實(shí)了TP53/RB1雙突變在轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵作用。從突變類型來看，19del突變患者的轉(zhuǎn)化風(fēng)險高于L858R突變患者，從初始EGFR-TKI治療開始到轉(zhuǎn)化的中位時間為1.1年。

一項(xiàng)通過轉(zhuǎn)錄組分析和多重免疫熒光的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化前的肺腺癌組織(LUAD-BT)已表現(xiàn)出潛在的轉(zhuǎn)化特征，而轉(zhuǎn)化后的SCLC組織(SCLC-AT)的轉(zhuǎn)錄組特征介于LUAD-BT和原發(fā)性SCLC(SCLC-P)之間，這表明SCLC轉(zhuǎn)化是一個漸進(jìn)的過程。研究共鑒定出137個差異表達(dá)基因，其中49個上調(diào)、88個下調(diào)。表觀遺傳調(diào)控因子（如 HDAC10、HDAC1和DNMT3A）在轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用，提示SCLC轉(zhuǎn)化可能由腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳改變驅(qū)動，而非腫瘤微環(huán)境的變化。在分子亞型方面，SCLC-AT中YAP1亞型占主導(dǎo)地位，而SCLC-P中ASCL1亞型占主導(dǎo)。這兩種亞型的治療反應(yīng)存在顯著差異：YAP1亞型對傳統(tǒng)化療反應(yīng)較差，但可能為免疫熱腫瘤，具有較高的T 細(xì)胞浸潤和免疫治療反應(yīng)潛力；ASCL1亞型對傳統(tǒng)化療(如鉑類聯(lián)合依托泊苷)較為敏感，但易快速耐藥。

一項(xiàng)廣東團(tuán)隊(duì)的研究納入了1436例EGFR突變的NSCLC患者，其中63例發(fā)生了轉(zhuǎn)化型SCLC?；赗B1基因狀態(tài)，轉(zhuǎn)化型SCLC患者被分為EGFR突變/RB1野生型亞組和EGFR/RB1突變亞組（n=34）。單細(xì)胞RNA測序結(jié)果顯示，EGFR突變/RB1野生型樣本主要表現(xiàn)為ASCL1亞型，與Notch和HIF-1信號通路相關(guān)；EGFR/RB1突變樣本表現(xiàn)為NEUROD1亞型，與氧化磷酸化和細(xì)胞周期通路相關(guān)。且ASCL1和NEUROD1均屬于免疫冷亞型，這為后續(xù)治療方案的選擇提供了參考。

此外，CDC7(細(xì)胞分裂周期蛋白7)作為關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，在EGFR-TKIs治療后肺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)的轉(zhuǎn)化過程中表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，高CDC7表達(dá)與神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化的發(fā)生相關(guān)，且與預(yù)后不良相關(guān)。CDC7抑制劑能夠誘導(dǎo)MYC蛋白的蛋白酶體介導(dǎo)的降解，從而抑制神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化，在體外實(shí)驗(yàn)中對NE轉(zhuǎn)化的肺腺癌細(xì)胞具有顯著的抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對性的靶向治療藥物提供了新的靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)化SCLC后的診斷

準(zhǔn)確診斷NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化是后續(xù)治療的前提，診斷過程需結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、免疫組化、基因檢測和腫瘤標(biāo)志物等多方面證據(jù)：

病理活檢：需對進(jìn)展后的腫瘤組織再次進(jìn)行活檢，通過病理形態(tài)學(xué)觀察確認(rèn)是否呈現(xiàn)SCLC的典型特征；

免疫組化：突觸素(Syn)、嗜鉻蛋白A(CgA)、神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM)等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性是重要的診斷依據(jù)；

基因檢測：轉(zhuǎn)化后的SCLC通常仍保留原來的 EGFR活化突變，同時合并RB1、TP53突變，這是與原發(fā)性SCLC的重要區(qū)別之一；

腫瘤標(biāo)志物：血清NSE、Pro-GRP水平升高可作為輔助診斷指標(biāo)。

轉(zhuǎn)化SCLC后的臨床特點(diǎn)

綜合多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化后SCLC的臨床特點(diǎn)主要包括：

人群特征：多見于女性、不吸煙患者，初始診斷時以IV期肺腺癌為主，EGFR突變類型中19號外顯子缺失占比最高（約75%），其次為L858R(約22%)和G719X(約3%)；

轉(zhuǎn)化時間：從初始診斷到SCLC轉(zhuǎn)化的中位時間存在差異，不同研究報道的結(jié)果在1.1年至35.9個月之間，多數(shù)集中在17-20個月左右；

突變保留：多數(shù)患者轉(zhuǎn)化后仍保持EGFR突變，但之前存在的T790M突變往往會丟失，如一項(xiàng)研究中18名之前T790M陽性的患者，轉(zhuǎn)化后僅1名保留該突變；

預(yù)后情況：轉(zhuǎn)化后患者的預(yù)后相對較差，自 SCLC 轉(zhuǎn)化以來的中位總生存期(OS)通常在8.5-10.9個月左右，但接受第三代TKI治療后轉(zhuǎn)化的患者預(yù)后優(yōu)于第一代/第二代治療后轉(zhuǎn)化的患者(49.4個月vs.20.0個月，自診斷肺癌開始計(jì)算)。

轉(zhuǎn)化SCLC后的治療策略

針對轉(zhuǎn)化SCLC的治療，目前已形成多種治療方案，臨床需根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療策略：

化療方案：鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷是轉(zhuǎn)化后SCLC的經(jīng)典治療方案，客觀緩解率(ORR)約為45%，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為3.5個月。近期回顧性研究為優(yōu)化治療提供了重要線索。有數(shù)據(jù)顯示，在轉(zhuǎn)化SCLC中，紫杉醇類藥物(如白蛋白結(jié)合型紫杉醇)顯示出一定活性，緩解率可達(dá)71%。同時，抗血管生成藥物(如安羅替尼、貝伐珠單抗)的應(yīng)用與患者總生存期的顯著改善相關(guān)。這提示，針對腫瘤血管生成的干預(yù)，可能打破其快速進(jìn)展的惡性循環(huán)。

抗血管生成治療：安羅替尼在臨床研究中表現(xiàn)出良好的療效，總有效率達(dá)66.7%，mPFS為6.2個月，為轉(zhuǎn)化后SCLC的治療提供了新的選擇；

免疫治療：在轉(zhuǎn)化型SCLC中的療效及治療價值尚存在爭議，目前并不鼓勵在臨床常規(guī)使用。一項(xiàng)研究中17例患者使用單純免疫治療（單藥免疫或雙免治療）中，無一例患者顯示有效。另外一項(xiàng)多中心的回顧性研究中，47例患者均接受鉑類/依托泊苷化療，其中單純化療17例，ICl+化療20例，EGFR-TKI+化療10例。三組的mPFS及OS均相似，其中ICl+化療對比單純化療的OS改善并不顯著(HR=0.75,P=0.44)。但另一項(xiàng)納入47例患者的研究顯示，免疫聯(lián)合治療組與單純化療組的 mPFS分別為5.1個月和4.1個月，無顯著差異(HR=0.76,P=0.45)；然而，免疫聯(lián)合治療組mOS達(dá)20.2個月，顯著長于未接受免疫治療組的7.9個月。目前，不同中心研究結(jié)論并不一致，因此，免疫治療在轉(zhuǎn)化型SCLC中的作用仍在探索中。

靶向聯(lián)合治療：在多個PDX模型中，蘆比替丁單藥或與奧希替尼聯(lián)合使用可顯著抑制腫瘤生長，為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。而塔拉妥單抗聯(lián)合奧希替尼的治療方案，在14名可評估患者中，1名（7%）達(dá)到部分緩解，聯(lián)合治療組的部分緩解率為16%，但總體療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證；

其他探索性治療：研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化性SCLC細(xì)胞系對BCL-2、BCL-XL抑制劑ABT-263敏感；EGFR-TKI與AKT抑制劑聯(lián)合治療可減弱轉(zhuǎn)化細(xì)胞系的存活率；組蛋白去乙?；敢种苿┰隗w外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能顯著抑制轉(zhuǎn)化細(xì)胞系的增殖，這些都為后續(xù)的治療探索提供了方向。

綜上所述，NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化是EGFR-TKI治療后的重要耐藥機(jī)制之一，其發(fā)生比例約為3%-15%。同時，需關(guān)注患者的分子亞型和血清pro-GRP和NSE水平，為及時發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化，調(diào)整治療方案和預(yù)后評估提供參考。未來，隨著對轉(zhuǎn)化機(jī)制的深入理解和新型治療藥物的不斷研發(fā)，有望進(jìn)一步優(yōu)化轉(zhuǎn)化后SCLC的診療策略，為患者帶來更長的生存獲益。

答疑解惑

問：B7H3和DLL3 ADC類藥物，是否適用于EGFR肺腺癌轉(zhuǎn)小細(xì)胞的患者？

鄭華教授：針對這一前沿問題，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)可提供部分參考。關(guān)于DLL3 ADC藥物，一項(xiàng)納入16例轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示，該藥物整體治療有效率偏低，且療效持續(xù)時間較短，但免疫組化證實(shí)DLL3高表達(dá)的患者，能夠從塔拉妥單抗治療中明確獲益。因此，對于肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的患者，建議通過DLL3免疫組化檢測明確其表達(dá)狀態(tài)，若為高表達(dá)，可考慮采用塔拉妥單抗治療以爭取更好療效。

而B7H3 ADC藥物目前尚未獲批小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，且尚無針對轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，暫時無法給出明確用藥建議。未來待該藥物上市后，可在轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌患者群體中開展進(jìn)一步臨床探索，以積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

問：對于混合型的“腺癌轉(zhuǎn)小細(xì)胞”，在進(jìn)行化療時是否還有必要聯(lián)合原靶向藥物？

鄭華教授：肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌，本質(zhì)上意味著患者已對原靶向藥物產(chǎn)生耐藥，但具體是否需在化療時聯(lián)合原靶向藥物，需結(jié)合患者病變進(jìn)展范圍綜合判斷。

我院臨床分析發(fā)現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為局部進(jìn)展，全身病變整體控制良好，僅出現(xiàn)孤立結(jié)節(jié)，且經(jīng)穿刺證實(shí)該結(jié)節(jié)為小細(xì)胞肺癌。此類情況下，聯(lián)合原靶向藥物具有重要意義，因?yàn)槿砥渌∽內(nèi)钥赏ㄟ^靶向藥物有效控制，此時采用“局部治療+化療+EGFR-TKI”的治療方案更為合理。

若患者呈現(xiàn)全身多發(fā)的廣泛進(jìn)展，原靶向藥物的應(yīng)用意義則不大。此時患者體內(nèi)腺癌成分已基本消失，病灶以小細(xì)胞肺癌為主，靶向藥物對其作用微乎其微，應(yīng)優(yōu)先采用小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是否聯(lián)合原靶向藥物對治療效果影響較小。

問：部分患者在耐藥后難以再次獲取病理，如果是EGFR19突變合并RB1、TP53，并且神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）都出現(xiàn)升高，此時是否可以判斷已經(jīng)出現(xiàn)“腺癌轉(zhuǎn)小細(xì)胞”？

鄭華教授：臨床中確實(shí)常見耐藥后難以再次獲取病理的此類病例，當(dāng)患者存在EGFR19突變且合并RB1、TP53突變，同時小細(xì)胞肺癌相關(guān)標(biāo)志物（NSE、ProGRP）升高時，需高度提示可能發(fā)生了腺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。

但需明確，病理形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫組化是明確小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的重要依據(jù)，不能僅憑臨床指標(biāo)推測就實(shí)施治療。從治療方案選擇來看，依托泊苷聯(lián)合鉑類是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而紫杉醇類方案對非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌均適用，因此對于暫未明確病理的患者，可考慮選用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療，臨床中也觀察到此類患者接受該方案后，腫瘤標(biāo)志物下降、病情有所改善的情況。

即便部分方案可兼顧兩種病理類型，仍強(qiáng)烈建議盡可能獲取小細(xì)胞肺癌的病理證據(jù)，只有這樣才能為患者制定更為精準(zhǔn)的治療方案。

問：部分“腺轉(zhuǎn)小”的患者，后續(xù)可能身體無法滿足EP方案的化療要求，所以嘗試采用依托泊苷軟膠囊聯(lián)合原TKI進(jìn)行治療，然后再密切監(jiān)測NSE和ProGRP指標(biāo)的變化，這種方案是否可行？

鄭華教授：該治療方案具有可行性。腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌后，不少患者因身體狀況無法耐受靜脈含鉑化療，而在小細(xì)胞肺癌治療方案中，依托泊苷的不良反應(yīng)相對較輕，鉑類藥物的不良反應(yīng)則較為明顯。

對于身體狀況較差的患者，無論是靜脈輸注依托泊苷還是口服依托泊苷軟膠囊均可行，口服依托泊苷的生物利用度約為靜脈給藥的50%，臨床中可根據(jù)患者具體身體狀況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。因此，口服依托泊苷軟膠囊聯(lián)合原TKI治療的方案是可嘗試的，治療期間密切監(jiān)測NSE和ProGRP指標(biāo)變化。

問：小細(xì)胞轉(zhuǎn)化后進(jìn)行了EP方案+同步放療，目前評估有效穩(wěn)定。下一步如何治療，是否可以奧希替尼+口服依托泊苷維持？

鄭華教授：依托泊苷是小細(xì)胞肺癌治療的常用藥物，但在小細(xì)胞肺癌的維持治療中未取得陽性研究結(jié)果。臨床中，小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療通常為4-6個周期的依托泊苷聯(lián)合鉑類方案，不建議在此基礎(chǔ)上繼續(xù)延長治療周期。此前多項(xiàng)臨床研究顯示，在完成4-6個周期含鉑聯(lián)合依托泊苷方案治療后，僅以依托泊苷進(jìn)行維持治療，并未延長患者的生存時間?；诖耍瑢τ谵D(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌患者，同樣不推薦采用依托泊苷進(jìn)行維持治療。

問：通過氣管鏡，在第一家醫(yī)院檢測為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌，在第二家醫(yī)院用首次的蠟片檢測，結(jié)果卻顯示小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌，請問這是什么原因？二者是并存還是轉(zhuǎn)化？

鄭華教授：這種情況并非腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化，因?yàn)榇蠹?xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌同屬神經(jīng)內(nèi)分泌癌范疇，二者的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在明確差異，主要依據(jù)Ki67表達(dá)水平、細(xì)胞大小、細(xì)胞分裂象數(shù)量以及免疫組化指標(biāo)來區(qū)分。

從免疫組化特征來看，二者具有共性，如嗜鉻粒素A（CgA）、突觸素（Syn）等神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)均呈陽性。而核心鑒別點(diǎn)在于：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞體積較大，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞體積較小，同時Ki67表達(dá)水平和細(xì)胞分裂象數(shù)量也存在顯著不同。

出現(xiàn)兩家醫(yī)院診斷結(jié)果不同的情況，可能是由于不同蠟片樣本中腫瘤細(xì)胞的表達(dá)特征存在差異所致。但需明確的是，二者的治療原則較為相似，同屬神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療體系，小標(biāo)本診斷有可能存在差異，建議大標(biāo)本進(jìn)一步明確診斷。

問：如何區(qū)分是腺癌轉(zhuǎn)化小細(xì)胞，還是自身本就存在二者混合型？

鄭華教授：從技術(shù)層面而言，腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌與自身本就存在二者混合型的區(qū)分具有明確方法，其中單細(xì)胞測序是核心手段之一。我院病例分析顯示，腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌后，約50%的病例會呈現(xiàn)腺癌與小細(xì)胞肺癌混合的狀態(tài)。通過微切割技術(shù)或單細(xì)胞測序檢測，若發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌成分中存在EGFR突變（與原腺癌突變一致），則可判斷為腺癌轉(zhuǎn)化而來；若小細(xì)胞肺癌成分中無EGFR突變，則多考慮為自身本就存在的混合型。

從臨床診療歷程也可輔助判斷：初始診斷時即同時存在腺癌與小細(xì)胞肺癌成分，可界定為混合型；若初始診斷為單純腺癌，經(jīng)治療一段時間后出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌成分，且基因檢測顯示仍為原腺癌的突變類型，則判定為轉(zhuǎn)化型。

需注意的是，單細(xì)胞測序費(fèi)用較高，更多應(yīng)用于科研領(lǐng)域，臨床實(shí)踐中往往缺乏直接證據(jù)明確區(qū)分二者。但無論患者屬于混合型還是轉(zhuǎn)化型，只要病灶中存在小細(xì)胞肺癌成分，均需采用針對小細(xì)胞肺癌的治療策略。

問：患者為EGFR 719C突變，服用一年阿法替尼后確診轉(zhuǎn)小細(xì)胞、肝轉(zhuǎn)移，目前的治療方案為EC方案，后期是否需要增加免疫治療？還是換成紫杉醇？

鄭華教授：首先需明確，免疫治療與靶向藥物不可同時進(jìn)行，若要加用免疫治療，必須先停用靶向藥物。從治療療效角度來看，免疫治療在轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌中的治療地位尚未明確，現(xiàn)有多中心研究數(shù)據(jù)匯總顯示，紫杉醇的療效優(yōu)于免疫治療，治療把握性更高。雖然免疫治療不良反應(yīng)相對較輕，在后續(xù)缺乏更好治療方案時可嘗試應(yīng)用，但從療效優(yōu)先級而言，紫杉醇方案的地位更靠前。因此，建議優(yōu)先選擇紫杉醇化療方案，暫不建議加用免疫治療。

問：患者確診時為腺鱗癌，伏美替尼治療1年后，行手術(shù)治療，術(shù)后病理為小細(xì)胞癌75%、腺癌15%、鱗癌10%，合并tp53突變與RB1突變，分期為T2N1b，術(shù)后已經(jīng)進(jìn)行四期化療，請問化療之后，是否需要服用伏美替尼維持治療？

鄭華教授：該病例可判定為轉(zhuǎn)化型小細(xì)胞肺癌。從治療原則來看，原發(fā)小細(xì)胞肺癌中部分ⅠA期患者可行手術(shù)治療且能取得較好療效，轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌若處于局限期，采用手術(shù)或局部放療聯(lián)合治療也可獲得良好效果。該患者已接受手術(shù)切除病灶（術(shù)后病理顯示小細(xì)胞癌占75%），且完成了四個周期的術(shù)后小細(xì)胞肺癌化療，后續(xù)建議加用靶向治療。

從病情特點(diǎn)分析，患者病灶中仍存在15%的腺癌成分，若不進(jìn)行靶向治療，腺癌成分未來存在復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，即便不考慮轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌的背景，對于EGFR突變患者，術(shù)后進(jìn)行EGFR-TKI輔助靶向治療也是標(biāo)準(zhǔn)診療策略。因此，建議患者術(shù)后化療結(jié)束后，采用伏美替尼（EGFR-TKI類藥物）進(jìn)行維持治療。

問：部分EGFR突變患者在經(jīng)過長期治療后，會出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，在進(jìn)行腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢測時，如果出現(xiàn)ProGRP升高，是否意味著腦膜病灶已經(jīng)出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化？

鄭華教授：血ProGRP作為小細(xì)胞肺癌相關(guān)標(biāo)志物，在腦脊液中升高并不直接等同于腦膜病灶出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化。該標(biāo)志物的表達(dá)與神經(jīng)相關(guān)，即便未發(fā)生小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腦脊液中的ProGRP也可能出現(xiàn)輕度升高。

但需關(guān)注ProGRP的升高幅度：若僅為輕度升高，需警惕小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的可能性，但不能確診；若ProGRP顯著升高，則需高度懷疑存在小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，應(yīng)積極開展進(jìn)一步檢查以明確診斷。臨床中曾有EGFR耐藥后發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的病例，腦脊液病理確診為小細(xì)胞肺癌，其ProGRP水平顯著升高，這也印證了顯著升高的ProGRP對小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的提示意義。

問：患者為EGFR L858R和TP53、RB1三突變，服用三代靶向藥19個月，腦脊液基因檢測L858R豐度43，TP53和RB1豐度分別為88和97。目前采用伏美替尼三倍劑量和鞘注培美曲塞，請問小細(xì)胞轉(zhuǎn)化風(fēng)險有多大？是否有辦法避免或預(yù)防轉(zhuǎn)化？

鄭華教授：目前尚無明確依據(jù)支持存在可預(yù)防小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的有效手段。從突變特征來看，TP53和RB1突變確實(shí)會增加小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，相較于其他突變類型，此類三突變患者的轉(zhuǎn)化概率更高，但并非百分之百會發(fā)生轉(zhuǎn)化。

從當(dāng)前治療方案分析，培美曲塞對小細(xì)胞肺癌幾乎無效。若為降低潛在轉(zhuǎn)化風(fēng)險、優(yōu)化治療覆蓋范圍，鞘注治療可考慮更換為更廣譜的化療藥物，如塞替派或甲氨蝶呤，這類藥物在鞘注化療中應(yīng)用廣泛，覆蓋范圍相較于培美曲塞更全面，可作為替代選擇嘗試。

問：患者為EGFR“腺轉(zhuǎn)小”，TROP2陽性，后線使用蘆康沙妥珠單抗初步控制，但入腦效果較差，腦部仍有進(jìn)展，安羅替尼+替莫唑胺與佐利替尼兩種方案應(yīng)該如何選擇？

鄭華教授：蘆康沙妥珠單抗作為ADC類藥物，因分子量較大，血腦屏障穿透能力較弱，對腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的控制效果欠佳，此類情況需優(yōu)先考慮局部治療以控制腦部病變，單純依靠ADC類藥物難以有效控制腦部病灶。

關(guān)于后續(xù)方案選擇，需結(jié)合藥物特性與患者病情綜合判斷：佐利替尼屬于EGFR-TKI類靶向藥物，而患者已發(fā)生腺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化，此時腫瘤通常已對原EGFR-TKI類藥物產(chǎn)生耐藥，佐利替尼發(fā)揮療效的可能性較低。安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺的方案在臨床后線治療中針對性更強(qiáng)，更適配患者當(dāng)前“腺轉(zhuǎn)小”且腦部進(jìn)展的病情特點(diǎn)，因此更傾向于推薦選擇安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺的治療方案。

結(jié)束語

在直播最后，鄭華教授總結(jié)道：腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化這一現(xiàn)象，近年來在臨床領(lǐng)域的關(guān)注度日益提升。隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展與普及，相關(guān)病例的檢出率也逐步增高。目前，在治療方面雖仍存在部分爭議，但整體處于持續(xù)探索階段，已有部分治療策略取得了明確且肯定的療效。作為醫(yī)生，也希望通過科普等方式，讓更多患者了解這一疾病變化規(guī)律及相關(guān)診療知識，從而獲得更精準(zhǔn)的診療服務(wù)。

鄭華 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

主任醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士

美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）訪問學(xué)者

北京市通州區(qū)運(yùn)河計(jì)劃領(lǐng)軍人才

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤化學(xué)治療專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤醫(yī)學(xué)綜合康復(fù)分會委員

北京抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會青年委員

北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會胸部腫瘤與結(jié)核病專業(yè)委員會委員

北京腫瘤學(xué)會腫瘤緩和醫(yī)療專業(yè)委員會委員

北京女醫(yī)師協(xié)會腫瘤專委會委員

從事惡性腫瘤臨床診治及科研工作20余年，擅長為肺癌、胸膜腫瘤和食管惡性腫瘤的綜合治療。

出診時間：

腫瘤門診：周二下午 周五上午

胸膜腫瘤門診：周二下午

食管腫瘤門診：周五上午

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