靶向癌細胞的“分裂命門”，科學家開發“合成致死”創新療法

編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在抗癌領域得到廣泛關注與應用。目前，已有數款基于該機制的抗癌藥物獲得全球監管機構批準上市，為癌癥患者提供了個體化靶向治療選擇；此外更多基于合成致死效應的研發管線正在涌現。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等疾病的創新療法開發，加速造福病患。

我們的細胞如同一座精密的工廠，遺傳物質就是工廠的藍圖，指導著細胞中的蛋白質生產等活動。其中，基因組穩定性是保護藍圖不被破壞的關鍵，不僅維持了DNA在復制過程中的準確性，還能保護細胞免受內外刺激的損傷。一旦基因組穩定性受損，細胞可能失控并快速分裂，逃避細胞內的質量控制和免疫監視機制，最終發展為癌癥。

細胞周期的精確運行依賴于一套高度協調的激酶調控網絡，其中，Polo樣激酶（PLKs）在中心粒復制、紡錘體組裝、有絲分裂及胞質分裂等關鍵環節中發揮核心作用。作為PLK家族的一員，PLK4是中心粒復制的關鍵調控因子，負責確保每一輪細胞分裂中，中心粒的準確復制。一旦這一過程出現紊亂，就會引發基因組不穩定和細胞周期紊亂，最終可能引發腫瘤。

在多種惡性腫瘤中，PLK4常常異常高表達，并與腫瘤進展加快、轉移、化療耐藥以及不良預后密切相關。這些發現使PLK4成為潛在的癌癥治療靶點。

圖片來源：123RF

值得一提的是，有研究揭示了PLK4的合成致死效應，進一步突顯該靶點的治療價值。在泛素連接酶TRIM37擴增型腫瘤（如部分神經母細胞瘤和乳腺癌）中，抑制PLK4會導致中心粒耗竭，并誘發顯著的合成致死效應。

具體來說，在PLK4被抑制后，腫瘤細胞能否順利組裝非中心體型紡錘體，與TRIM37的表達水平密切相關。當TRIM37表達較低時，非中心體型紡錘體的組裝效率高，細胞即使缺乏中心粒，仍能完成有絲分裂并維持增殖；相反，在TRIM37高表達的情況下，非中心體紡錘體的組裝受到抑制，細胞容易有絲分裂失敗，最終導致增殖停滯甚至細胞死亡。

這一機制解釋了為何TRIM37高表達的腫瘤對PLK4抑制劑高度敏感，也為實現腫瘤選擇性殺傷提供了新的思路。基于PLK4在腫瘤發生發展中的關鍵作用，近年來一系列研究持續推進PLK4抑制劑的研發。

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近日，一項研究篩選并優化出一款新型PLK4抑制劑。在細胞水平的研究中，該化合物表現出較低的清除率以及良好的選擇性。在神經母細胞瘤模型中，該抑制劑能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長。

動物實驗結果進一步驗證了其治療潛力。藥代動力學數據顯示，該化合物在體內具有良好的暴露水平和穩定性。連續給藥后，神經母細胞瘤異種移植小鼠模型中出現明顯的腫瘤消退現象，且整體耐受性良好。這些實驗結果為后續體內研究和臨床轉化奠定了基礎。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著對PLK4生物學功能和合成致死機制認識的不斷加深，以及相關抑制劑的持續優化和臨床研究的推進，PLK4靶向治療有望為精準腫瘤學提供新的治療策略，并為改善特定腫瘤患者的預后帶來新機遇。

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