西湖大學2026年首篇Science：曹龍興/解明岐團隊從頭設計小分子調控的蛋白寡聚體，給蛋白質裝上“遙控開關”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

小分子調控的蛋白質寡聚化技術，通過高時間精度控制蛋白質空間鄰近性，為操控生物過程提供了強大機制。然而，此類系統在自然界中極為罕見，并且其從頭設計（

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2026 年 1 月 1 日，西湖大學曹龍興團隊與解明岐團隊合作（復旦大學金啟涵、王昱開為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題 為：

De novo

該研究提出了一種計算方法來設計由具有匹配對稱性小分子配體調控的蛋白質同源寡聚體。從頭設計了受金剛烷胺（一種 FDA 批準的小分子藥物）調控的蛋白質同源三聚體，并進一步開發出金剛烷胺響應的異源二聚體與異源三聚體。生物物理學表征證實了這些蛋白質寡聚體具有金剛烷胺依賴的組裝特性，其晶體結構與設計模型高度吻合。研究團隊進一步展示了這些系統在控制蛋白質定位、無膜凝聚物形成及基因表達方面的廣泛應用潛力。

這項研究為設計小分子響應蛋白開辟了新途徑，并拓展了操控復雜生物過程的化學遺傳學工具包。

曹龍興、金啟涵、王昱開、解明岐（從左至右）

小分子調控的蛋白質寡聚化技術，通過將刺激響應蛋白與靶蛋白進行基因融合，并利用特定配體調控其空間鄰近度，為控制多種生物學過程提供了一種強大的、具有劑量和時間依賴性的手段。盡管相關技術已發展超過 30 年，但小分子響應性寡聚化系統的數量仍然有限。此外，這些系統幾乎完全局限于二聚化（化學誘導二聚化，CID），這限制了它們在調控需要多個蛋白質組分組裝的生物學過程中的應用?，F有系統還面臨若干挑戰，包括調控蛋白的正交性有限（可能導致與內源性細胞通路的交叉反應），以及誘導劑的藥代動力學特性不佳，這些問題阻礙了其轉化應用。當前在細胞工程和治療開發領域，對更多樣化的小分子響應性蛋白質寡聚體的需求日益增長。

之前的研究已成功開發出配體響應系統，但這些方法依賴于已有的蛋白質-蛋白質或蛋白質-配體結構信息，且仍局限于異源二聚體結構。該研究致力于開發一種全新的計算方法，從單體蛋白質基礎構件出發，突破二聚化限制來設計配體響應型寡聚體。借助對稱結構的設計優勢，研究團隊聚焦于具有三軸對稱性的 FDA 批準藥物金剛烷胺，設計出金剛烷胺調控的蛋白質同源三聚體。該藥物明確的藥代動力學特性及已驗證的安全性增強了其轉化潛力。此外，對稱結構固有的擴展性使其能直接適配不對稱架構，為構建具有多種構型的金剛烷胺響應蛋白工具包奠定基礎，助力實現多種生物過程的按需調控。

該研究開發了一種“結合時對接”（docking-while-binding）的方法，用于設計由具有匹配對稱性的小分子配體調控的蛋白質同源寡聚體。該方法在對接過程中同時優化蛋白質-蛋白質和蛋白質-配體相互作用，能夠在蛋白質-蛋白質界面直接從頭創建一個或多個配體結合口袋。研究團隊成功設計了結合單個金剛烷胺的同源三聚體（mAIT）和結合兩個金剛烷胺分子的同源三聚體（dAIT），前者表現出較弱的配體響應性，而后者顯示出顯著增強的響應能力。

利用這些同源三聚體的可誘導性和多價性，研究團隊開發了單組分三聚化依賴的轉錄激活系統和可逆蛋白質凝聚系統，展示了廣泛的功能應用。通過設計基于原始同源三聚體結構的金剛烷胺響應型異源二聚體（dAID）和異源三聚體，研究團隊進一步展示了該平臺的可擴展性。優化后的 dAID 系統實現了蛋白質定位和基因表達的精確時空控制。重要的是，利用金剛烷胺的口服生物利用度優勢，通過口服給藥在小鼠體內實現了非侵入性、劑量依賴的基因表達控制，凸顯了該系統在生物醫學應用方面的強大潛力。

總的來說，該研究提出了一種穩健的計算方法，用于設計具有高精度和可調響應性的小分子調控蛋白質寡聚體。通過該方法，成功創建了金剛烷胺調控的同源三聚體、異源二聚體和異源三聚體，并在細胞和動物模型中驗證了其功能。該系統的蛋白質組分尺寸緊湊（約 65 個氨基酸），且采用 FDA 批準的口服小分子藥物（金剛烷胺）作為誘導劑，使其特別適用于轉化應用。該方法為開發新一代化學誘導蛋白質組裝工具開辟了新途徑，這些工具在生物技術和人類細胞治療領域具有廣泛應用前景。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6017