GLP-1類藥物：不斷擴展的治療版圖與未來展望

引言

自1987年GLP-1的胰島素刺激和血糖調節作用首次被報道以來，GLP-1類藥物經歷了迅猛發展 。首個獲批的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是艾塞那肽（exenatide），于2005年作為每日兩次的皮下注射劑獲批用于治療T2D 。此后，更長作用時間的藥物相繼問世，包括每周一次的艾塞那肽、每日一次的利拉魯肽（liraglutide）以及每周一次的基于免疫球蛋白的度拉糖肽（dulaglutide）。隨著研究的深入，GLP-1的作用范疇已從單純的血糖和體重控制，擴展到降低血壓和動脈粥樣硬化、改善心臟功能，并在心力衰竭和缺血性心臟損傷中發揮心臟保護作用 。其獲批及潛在的適應癥現已涵蓋肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停、代謝性肝病、腎病、外周動脈疾病和骨關節炎，并能降低心肌梗死、中風和慢性腎病的風險 。盡管耐受性和可及性問題仍限制著此類藥物潛力的完全發揮，但其在改善健康壽命方面的廣闊前景已激發了極大的臨床應用與研究熱情 。

一、當前T2D與肥胖治療格局中的核心藥物

目前應用最廣泛的兩種GLP-1類藥物是司美格魯肽（2017年獲批用于T2D，2021年獲批用于肥胖）和替爾泊肽（2022年獲批用于T2D，2023年獲批用于肥胖）。司美格魯肽目前用于T2D的劑量范圍為每周一次（QW）0.5-2 mg，用于減重的注射劑量最高為2.4 mg QW 。更高劑量的司美格魯肽（最高7.2 mg QW）已在STEP-UP III期試驗中進行了研究，結果顯示肥胖患者接受72周治療后體重減輕了20.7%，而2.4 mg劑量組為17.5%，安慰劑組為2.4% 。在口服制劑方面，改良配方的口服司美格魯肽每日一次50 mg劑量在68周內可使超重或肥胖患者體重減輕高達15.1% 。而每日一次25 mg劑量的口服司美格魯肽在OASIS 4試驗中52周內實現了13.6%的體重減輕 。

頭對頭臨床試驗直接比較了這兩種藥物的療效。SURPASS-2試驗在1879名T2D患者中比較了司美格魯肽（1 mg QW）與替爾泊肽（5、10或15 mg QW）的療效和安全性，為期40周 。所有三種劑量的替爾泊肽在降低HbA1c和體重方面均優于司美格魯肽1 mg QW：替爾泊肽5 mg、10 mg和15 mg組的HbA1c較基線分別降低了2.01%、2.24%和2.30%，而司美格魯肽組降低了1.86%；體重分別減輕了7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格魯肽組減輕了5.7 kg 。SURMOUNT-5試驗在751名超重或肥胖的非T2D患者中，比較了最大耐受劑量的替爾泊肽（10或15 mg QW）與司美格魯肽（1.7或2.4 mg QW）的療效，為期72周 。結果顯示，替爾泊肽組實現了更大的體重減輕（-20.2% vs. -13.7%）以及更大的腰圍減少 。這些試驗共同凸顯了當前批準劑量的替爾泊肽在T2D血糖控制和減重方面的優越性 。

在兒童和青少年群體中，SURPASS-PEDS試驗表明，使用最高10 mg QW的替爾泊肽治療52周，可使T2D患兒實現前所未有的HbA1c降低（2.32%）和體重減輕（高達13.8%）。總體而言，替爾泊肽是目前實現血糖控制和減重最有效的GLP-1藥物，而司美格魯肽則在更多的心血管疾病和肥胖相關疾病結局試驗中顯示了療效 。

二、超越T2D與肥胖的廣泛臨床獲益

GLP-1類藥物通過作用于多個器官系統，產生廣泛的生理效應 。其臨床獲益已遠遠超出最初的適應癥。

1. 心臟代謝結局

多項心血管安全性試驗已證實，長效GLP-1藥物可降低已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）或具有CVD風險因素的T2D患者的主要不良心血管事件風險 。SURPASS-CVOT試驗在13,165名已確診CVD的T2D患者中證明，替爾泊肽在心血管安全性上不劣于具有明確心臟保護作用的度拉糖肽，且與REWIND試驗中的匹配安慰劑人群相比，顯示出明確的心臟保護獲益 。司美格魯肽和替爾泊肽的心血管益處也延伸至HFpEF患者，證據顯示其可改善癥狀、降低心血管死亡風險并減少住院需求 。

特別值得注意的是SELECT試驗，這是迄今為止唯一一項在非T2D人群中進行的GLP-1心血管結局研究 。該試驗在17,604名超重或肥胖且既往有動脈粥樣硬化性CVD病史的患者中評估了2.4 mg QW司美格魯肽的安全性 。經過104周治療，體重僅減輕了9.39%，但主要不良心血管事件減少了20%，全因死亡率降低了19%，心力衰竭復合終點減少了22% 。事后分析表明，SELECT中心血管事件發生率的降低與起始體重和所達到的減重程度無關 。

此外，司美格魯肽的益處還在代謝性肝病、糖尿病腎病、膝骨關節炎和外周動脈疾病患者中得到證實 。在FLOW試驗中，司美格魯肽對T2D合并腎病患者產生的腎臟益處，與是否同時使用SGLT-2抑制劑和鹽皮質激素受體拮抗劑無關 。替爾泊肽則可改善阻塞性睡眠呼吸暫停患者的結局（通過呼吸暫停低通氣指數的變化評估）。盡管在HFpEF、阻塞性睡眠呼吸暫停和膝骨關節炎患者中，GLP-1藥物實現的減重可能帶來主要益處，但事后分析揭示了司美格魯肽在代謝性肝病、CVD和外周動脈疾病中存在獨立于減重的益處 。

2. 2型糖尿病的預防與緩解

GLP-1類藥物可能通過保護β細胞質量、減輕體重和增加胰島素敏感性來預防T2D 。STEP-10試驗在肥胖合并前驅糖尿病患者中研究了2.4 mg QW司美格魯肽聯合生活方式咨詢的效果，治療52周后停藥28周 。結果顯示，司美格魯肽組有81%的患者血糖恢復正常，而安慰劑組為14%；停藥至第80周時，司美格魯肽組仍有44%的患者維持正常血糖，安慰劑組為18% 。

更令人信服的數據來自SURMOUNT-1試驗，該試驗在2539名肥胖患者（其中1032名前驅糖尿病）中研究了替爾泊肽（5-15 mg QW）的長期效果 。在176周的積極治療期間，替爾泊肽組僅1.3%的患者新診斷為T2D，而安慰劑組為13.3% 。超過99%的替爾泊肽治療患者在延長的積極治療期內未患糖尿病 。停藥17周后，替爾泊肽組和安慰劑組的T2D發病率分別為2.4%和13.7% 。事后中介分析表明，替爾泊肽延緩T2D發病的效應中，高達50%可歸因于體重減輕 。

3. 神經退行性疾病

大量臨床前實驗、真實世界分析和有限的臨床試驗數據表明，GLP-1類藥物可能減緩與帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病相關的認知（和運動）功能衰退 。對2016年至2020年美國醫療保險數據的分析顯示，在T2D患者中，使用GLP-1藥物的患者新診斷帕金森病的風險顯著低于使用DPP-4抑制劑的患者（風險比為0.77）。五項臨床試驗評估了艾塞那肽或其衍生物聯合多巴胺能藥物治療帕金森病的療效，其中三項試驗報告了陽性結果，甚至在停藥后仍能觀察到運動功能的改善 。然而，兩項規模更大、時間更長的試驗并未顯示獲益 。

在認知功能障礙方面，REWIND心血管結局試驗對8828名T2D患者進行的系列認知評估表明，在平均5.4年的隨訪期內，度拉糖肽治療患者認知功能惡化的風險顯著降低（HR 0.86）。對美國退伍軍人事務部醫療數據庫的分析也顯示，與使用其他降糖藥物相比，啟用GLP-1藥物與阿爾茨海默病（HR 0.88）和癡呆（HR 0.92）發病率降低相關 。針對阿爾茨海默病患者的EVOKE試驗結果顯示，盡管疾病相關生物標志物有所改善，但司美格魯肽并未減緩認知衰退速度 。

4. 物質使用障礙

真實世界數據、臨床前實驗和小型臨床試驗觀察結果支持GLP-1類藥物可用于治療多種物質使用障礙 。對瑞典227,866名患有酒精使用障礙（AUD）合并T2D或肥胖的個體的分析發現，使用司美格魯肽和利拉魯肽期間，因AUD住院的風險顯著降低（HR分別為0.64和0.72）。在美國TriNetX數據庫中，與使用其他減重藥物相比，使用司美格魯肽的患者新發AUD和AUD復發的風險也顯著更低 。對美國退伍軍人事務部醫療保健數據庫的分析同樣顯示，GLP-1藥物的使用與AUD、大麻使用障礙、興奮劑使用障礙和阿片類藥物使用障礙的風險降低相關 ]。一項隨機臨床試驗將48名非尋求治療的AUD參與者分配至司美格魯肽或安慰劑治療9周，結果顯示司美格魯肽減少了每次飲酒日的飲酒量 。

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三、藥物應答的異質性

臨床試驗和真實世界中觀察到個體對GLP-1類藥物的HbA1c降低和體重減輕反應存在顯著差異 。全基因組關聯研究顯示，GLP1R基因的rs6923761G>A (Gly168Ser)變異與對GLP-1藥物的血糖反應降低相關，而ARRB1基因（編碼β-抑制蛋白）的罕見低頻變異則與治療6個月后更強的血糖反應相關 。然而，這些變異均與基線BMI或不同的減重反應無關。

在STEP試驗中，評估使用最高2.4 mg QW司美格魯肽減重，約有10-17%的患者體重減輕<5%，而約有32-40%的患者體重減輕>20% 。在SELECT試驗中，近三分之一的司美格魯肽治療患者未能減重超過5%，甚至有數百人在前104周體重增加 。一項涵蓋四個歐洲國家的注冊研究評估了T2D患者對GLP-1類藥物的HbA1c和體重減輕反應，結果顯示，僅14%的參與者實現了HbA1c降低≥0.5%且體重減輕≥5%的臨床意義雙重改善 。總體而言，現有數據尚不支持使用生物標志物、臨床表型或遺傳學來預測個體對GLP-1類藥物的初始降糖或減重反應 。

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四、安全性考量

大多數GLP-1藥物的隨機對照試驗規模較小、持續時間較短，難以檢測發生率低于千分之一的罕見副作用 。關于妊娠期使用GLP-1藥物的安全性信息目前有限，但回顧性分析表明，在懷孕前2年內接觸過GLP-1藥物的女性，其不良妊娠相關產科結局的發生率降低 。現有證據表明GLP-1藥物不具有致畸性，在妊娠早期無意中暴露也未發現與母體結局或主要出生缺陷（包括胎兒心臟或腎臟畸形）的不平衡相關 。

關于圍手術期風險，盡管有報告指出胃內容物滯留和吸入性肺炎風險，導致多項指南建議在擇期內鏡或手術前評估是否停用GLP-1藥物，但也有報告顯示，在數千名需要緊急手術的GLP-1藥物使用者中，并未發現圍手術期不良結局的不平衡 。

在精神安全性方面，對STEP系列減重試驗的分析未發現司美格魯肽治療組與安慰劑組在報告抑郁或自殺意念方面存在差異 。多項真實世界隊列分析也一致表明，使用GLP-1藥物并未增加自殺意念的風險，大多數分析甚至顯示，與T2D和/或肥胖的標準治療相比，使用司美格魯肽或其他GLP-1藥物具有相似或更低的新發或復發自殺意念風險 。

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五、實現健康的體重減輕與新興策略

司美格魯肽和替爾泊肽通常可使肥胖患者減輕15-20%的體重，而更新的藥物（如靶向GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受體（GCGR）的三重激動劑瑞他魯肽（retatrutide））將使部分個體實現甚至25-35%的更大減重幅度 。廣泛而快速的體重減輕常伴隨高達20-40%的瘦體重（包括肌肉）減少 。一項II期試驗亞組分析顯示，T2D患者接受瑞他魯肽（8 mg QW）治療36周后，瘦體重減少高達12.5%，脂肪減少26.1% 。研究表明，每周數次的結構化運動計劃與GLP-1減重藥物相結合，可以保留瘦體重、維持減重效果并改善胰島素敏感性 。

目前，旨在保留功能性肌肉力量的試驗性藥物正與司美格魯肽或替爾泊肽聯合進行評估，目標是減少肌肉流失，最終實現更健康的減重 。多項相關臨床試驗正在進行中 。

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六、新一代GLP-1藥物與差異化挑戰

數十種試驗性GLP-1藥物正在II期試驗中進行評估，其中幾種已準備在不久的將來進入III期 。處于III期試驗的藥物包括口服小分子GLP-1RA orforglipron、GCGR–GLP-1R雙激動劑survodutide、GIPR–GCGR–GLP-1R三重激動劑瑞他魯肽、GIPR拮抗劑–GLP-1R激動劑maridebart cafraglutide（Maritide）以及胰淀素和GLP-1RA的復方制劑cagrilintide–semaglutide（Cagri-Sema）。這些新實體都需要在大型安全性和結局試驗中進行廣泛評估，以明確其風險獲益比和獨特的價值主張 。

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結語

GLP-1類藥物領域的蓬勃發展，表現為眾多新分子的涌現和對多種新疾病適應癥的持續研究，為滿足未竟的醫療需求和改善人類健康提供了充滿希望的新治療解決方案。未來，提高全球對有效且更可負擔的GLP-1類藥物的可及性，對于改善人群健康和降低整體醫療成本至關重要。

參考資料：

The expanding landscape of GLP-1 medicines. Nat Med. 2026 Jan 2

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