【前沿&進展】Gut Microbes|揚州大學抗病毒感染藥物研發團隊張評滸教授在防治流感病毒感染領域取得新進展

流感作為全球高發的急性呼吸道傳染病，每年造成數千萬人感染、超50萬例死亡，其中繼發性細菌感染是流感導致臨床死亡的關鍵原因，因此如何合理使用抗生素治療流感始終是臨床亟待破解的世界難題。眾所周知，消炎藥“抗生素”與抗病毒藥的靶標機制不同，抗生素不宜用于防治流感這是臨床的普遍共識。但這與臨床流感患者使用抗生素治療流感的主觀感受存在偏差。因此，如何科學地詮釋抗生素不宜用于治療流感的機理以及在何種境遇下可以合理使用抗生素治療流感？這是長期困擾醫患群體的臨床謎題，鮮有人能給出明確答案。

近日，揚州大學醫學部中醫藥學院抗病毒感染藥物研發團隊張評滸教授攜手獸醫學院王曉泉教授、基礎醫學院李國才教授等科研團隊，在國際權威期刊Gut Microbes發表題為《The Potential Immunological Mechanisms of Gut Microbiota Dysbiosis Caused by Antibiotics Exacerbate the Lethality of Influenza Viruses》的研究論文。

本研究以H1N1流感病毒感染小鼠為模型，系統探究了抗生素不同干預模式對腸道菌群結構、流感病毒致病性、肺-腸抗病毒免疫通路及抗病毒藥物療效的影響，深入闡明了抗生素干預影響流感病情進展的核心免疫機制，首次從抗病毒免疫角度科學闡明了抗生素不宜隨意用于治療流感的機理，也為臨床如何合理使用抗生素防治流感提供了科學依據。

該研究的重大臨床價值在于，首次從肺-腸免疫軸與腸道菌群互作的角度，科學闡明了流感治療中抗生素使用的兩大核心問題，填補了相關領域的認知空白。關于“抗生素為何不能用于治療流感”，本研究明確證實：流感的致病元兇是流感病毒，而抗生素的作用靶點僅針對細菌，對病毒無任何直接抑制或殺滅效果；更關鍵的是，抗生素會引發腸道菌群嚴重失衡——顯著削減乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌群的豐度，同時促進肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等致病菌增殖，阻斷RIG/MDA5/IPS-1抗病毒信號通路，導致宿主抗病毒免疫力下降、肺部損傷加劇、炎癥反應過度激活，進而會直接削弱奧司他韋等抗流感病毒藥物的療效，最終加劇流感病毒感染小鼠死亡。

而針對“在何種境遇下可以合理使用抗生素治療流感”，本研究給出了精準答案：對于感染前未使用抗生素處理的小鼠，感染流感后立即使用抗生素治療會加劇流感病毒引起的死亡和肺損傷，而其與奧司他韋抗流感病毒藥聯合也無顯著協同增效作用，提示對于免疫力正常的流感患者不宜隨意使用抗病毒藥物與抗生素聯合治療；相反，對于感染前已使用抗生素處理的小鼠，感染流感病毒后立即使用抗生素與奧司他韋聯合治療會協同降低流感病毒感染引起的小鼠死亡和肺損傷，其機制與兩者聯合能夠重塑腸道菌群穩態上調IPS-1水平逆轉肺-腸RIG/MDA5/IPS-1抗病毒免疫失衡穩態有關，這提示對于臨床正在使用抗生素治療的免疫力低下流感患者，及早聯合使用抗生素與抗病毒藥物治療可能是最優選擇。

本文不僅從免疫學角度科學詮釋了抗生素不宜用于防治流感的機理，而且為臨床如何合理使用抗生素防治流感提供了科學依據。本研究首次從免疫學機制層面解答了長期困擾臨床的未解難題，對臨床如何精準防治呼吸道病毒感染具有重要指導意義。

本項目連續得到多項江蘇省高等學校大學生創新創業訓練計劃的支持。本科生朱佳寧、黃子行、林穎、閔銳和碩士研究生朱潔為論文第一作者，本科生萬子博、陳玉婷、祝建雯、邢麗、李盛及外籍博士后Chinasa Valerie Olovo也參與了本項研究，王曉泉教授、李國才教授、張評滸教授為共同通訊作者。