如何破解晚期前列腺癌治療難題，下一個潛在突破點路在何方？

近年來，新型治療手段如內分泌治療、靶向治療、放射性配體療法（RLT）的快速發展，為晚期前列腺癌患者（無論是激素敏感性前列腺癌[HSPC]還是去勢抵抗性前列腺癌[CRPC]）帶來了更好的治療結局。然而，這些治療手段仍然受到適用人群有限、不良反應、耐藥等問題的挑戰，臨床亟需進一步探索新的治療手段或治療靶點。

放射性配體療法適用人群有限

近年來，新型治療手段的快速發展，為晚期前列腺癌患者帶來預后改善。其中，靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的RLT是一種具有潛力的新興治療手段。在III期VISION研究中[1,2]，對于PSMA表達陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，在標準治療基礎上聯合使用靶向PSMA的177Lu-PSMA-617，顯著延長了患者的影像學無進展生存期（中位rPFS：8.7個月 vs. 3.4個月，HR 0.40；99.2%CI 0.29-0.57；P＜0.001）以及總生存期（中位OS：15.3個月 vs. 11.3個月，HR 0.62；95%CI 0.52-0.74；P＜0.001），目前該方案已經在臨床實踐中獲得應用。然而，作為一種精準治療手段，PSMA靶向RLT的應用需以PSMA正電子發射體層成像/計算機體層成像（PET/CT）陽性為前提。

現有治療方案的局限性：

安全性和耐藥問題

另一方面，各類治療方案如化療、內分泌治療、靶向治療等，盡管在初始治療中均表現出來一定的療效，但都不可避免地面臨安全性或耐藥的挑戰[3]：

化療

多西他賽和卡巴他賽均在前列腺癌中獲得了應用，多西他賽通過穩定微管來阻止細胞有絲分裂并誘導細胞凋亡，同時還能抑制雄激素受體（AR）及其共激活因子進入細胞核，阻斷AR信號通路，減少癌細胞的增殖和存活。卡巴他賽通常在多西他賽失敗時使用，其作用機制與多西他賽相似，包括穩定微管和抑制AR信號。然而，二者的嚴重副作用（如中性粒細胞減少和胃腸道不良反應）很多患者難以耐受。

內分泌治療

第一代AR拮抗劑在使用過程中可能發生多種AR突變（如T878A和W742C），使AR在無雄激素或低雄激素水平下被激活，從而導致耐藥。第二代AR拮抗劑被開發用以應對AR信號放大和突變相關的耐藥性。然而，AR突變（如L702H和H875Y）仍然可能導致耐藥。

CYP17A1抑制劑通過抑制CYP17A1酶的活性，間接降低雄激素水平，但它們可能導致腎上腺功能不全、低鉀血癥、肝毒性和高血壓等副作用，并且還會影響其他類型類固醇激素的合成。同時，腫瘤仍可通過多種機制獲得耐藥性。

促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑通過競爭性抑制直接結合到垂體前葉的GnRH受體，使得GnRH無法激活垂體前葉，導致促黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的釋放顯著減少，直接導致睪丸間質細胞分泌的睪酮水平迅速下降。長期的睪酮抑制可能促進癌細胞的適應性突變，導致耐藥。

總體來說，內分泌治療在激素敏感期和去勢抵抗期都顯示出一定的療效，但在CRPC階段常常產生耐藥性。因此，深入了解各種內分泌療法的耐藥機制，并優化給藥順序或聯合方案以提高治療效果至關重要。

靶向治療

靶向治療同樣僅適用于特定人群，而且同樣受到安全性和耐藥性的挑戰。以多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑為例，PARP抑制劑通過阻止PARP將多腺苷二磷酸核糖（PAR）鏈連接到脫氧核糖核酸（DNA）修復蛋白上，從而阻斷DNA修復，在具有同源重組修復（HRR）缺陷（如乳腺癌易感基因1/2 [BRCA1/2]突變）的癌細胞中，DNA損傷不斷積累，導致凋亡通路被激活，最終誘導癌細胞凋亡。對比其他CRPC療法，PARP抑制劑阻斷DNA修復和加重DNA損傷的雙重能力為具有BRCA1/2突變的患者提供了更精準的治療選擇，同時減少了對正常細胞的損傷。然而，其應用仍然受到耐藥性的限制，例如二次突變可能導致BRCA1/2的功能恢復，從而恢復HRR能力并對PARP抑制劑產生耐藥性。同時，PARP抑制劑可能引起血液學毒性（如貧血或白細胞減少）和胃腸道不良事件（AE）等。未來PARP抑制劑的發展方向可能在于聯合治療策略、逆轉耐藥性以及開發多靶點抑制劑。

目前，多種靶向治療手段如前列腺癌干細胞靶向治療、AR信號串擾通路抑制劑、表觀遺傳學抑制劑等正在臨床開發階段。

總之，各類治療方式的療效持久性均有限，無論去勢狀態如何，治療早期出現的耐藥性往往導致患者在初始應答后出現疾病進展和復發。

備受關注的潛在新靶點：STEAP2

STEAP2是一種六次跨膜上皮抗原兼金屬還原酶，在前列腺癌（包括原發性、去勢抵抗性前列腺癌及轉移性病灶）中呈現高表達。與PSMA不同，其在正常組織（如前列腺組織、唾液腺與淚腺）中表達極低。這種局限性的表達譜可以降低了脫靶毒性（如口腔干燥）的風險，使得STEAP2成為靶向治療中比PSMA更具吸引力的替代靶點。

臨床前研究中[4]，STEAP2特異性抗腫瘤治療方案在STEAP2陽性細胞系異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，即使在具有挑戰性的骨腫瘤微環境和低至中等異質性的STEAP2表達的異種移植模型中，這種抗腫瘤活性同樣明顯。在多項研究[5-7]中，靶向STEAP2的新型治療藥物同樣顯示了初步的療效和安全性，這些結果提示了STEAP2在前列腺癌治療中的潛在價值。

總之，針對當前晚期前列腺癌的治療困境，靶向STEAP2的新型治療手段，或有望為臨床提供適用于更多患者、安全性更好的治療選擇，幫助患者得到更好的治療結局。

參考文獻

[1] Sartor O, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103.

[2] Szidonya LK, et al. PSMA Radiotheranostics in Prostate Cancer: Principles, Practice, and Future Prospects. Radiographics. 2024 Dec;44(12):e240080.

[3] Zhang S,et al. A review of the efficacy of prostate cancer therapies against castration-resistant prostate cancer. Drug Discov Today. 2025 Jun;30(6):104384.

[4] Zanvit P,et al. Antitumor activity of AZD0754, a dnTGFβRII-armored, STEAP2-targeted CAR-T cell therapy, in prostate cancer. J Clin Invest. 2023 Nov 15;133(22):e169655.

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[6] Monlish D, Thériault B, Ehudin M, et al. AZD2284: A novel, alpha-particle emitting radioconjugate targeting STEAP2 in metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Cancer Research, 2025, 85(8_Supplement_1): 4303-4303.

[7] Sheng M, Su B, Sparkes A, et al. A novel immunotherapy for metastatic prostate cancer: A monoclonal antibody that can bind both STEAP1 and STEAP2[J]. Cancer Research, 2025, 85(8_Supplement_1): 4771-4771.

審批編號：CN-175747

有效期：2026-3-26

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