JAMA Network Open：阿那曲唑、來(lái)曲唑及依西美坦在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者中的療效比較

在絕經(jīng)后激素受體（HR）陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療中，第三代芳香化酶抑制劑（AI）——阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦——已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其療效優(yōu)于他莫昔芬。然而，盡管三者機(jī)制相似（均通過(guò)抑制芳香化酶降低雌激素水平），但其化學(xué)結(jié)構(gòu)（依西美坦為甾體類，阿那曲唑和來(lái)曲唑?yàn)榉晴摅w類）和藥理特性存在差異。

既往的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如FATA-GIM3、MA.27、FACE試驗(yàn)）均未發(fā)現(xiàn)三者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在明確差異，因此國(guó)際指南并未優(yōu)先推薦任一藥物，臨床選擇多依據(jù)處方習(xí)慣。不過(guò)，隨機(jī)試驗(yàn)可能因統(tǒng)計(jì)效能不足或試驗(yàn)環(huán)境中患者依從性更高等因素，未能捕捉到真實(shí)世界中的細(xì)微差異。近期，發(fā)表在JAMA Network Open雜志的一項(xiàng)大規(guī)模法國(guó)全國(guó)性隊(duì)列研究，采用“目標(biāo)試驗(yàn)?zāi)M”框架，旨在真實(shí)世界環(huán)境中比較這三種AI的長(zhǎng)期療效與安全性，為臨床決策提供了新的重要證據(jù)。

本研究巧妙利用法國(guó)國(guó)家健康數(shù)據(jù)系統(tǒng)（SNDS）中更新的“法國(guó)早期乳腺癌隊(duì)列”（FRESH）數(shù)據(jù)，模擬了一項(xiàng)目標(biāo)隨機(jī)試驗(yàn)。研究納入了2011年至2020年間確診、年齡50-75歲、接受輔助AI起始治療（未聯(lián)合卵巢功能抑制）的絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者，隨訪至2021年底，最終共包括148,436名女性。其中，起始使用阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦的患者比例分別為38.5%、52.9%和8.5%。研究核心模擬了兩種情景：一是“自然持續(xù)性”情景（反映真實(shí)用藥依從性），二是“完美持續(xù)性”情景（假設(shè)患者堅(jiān)持用藥5年或直至復(fù)發(fā)），以區(qū)分藥物本身療效與依從性對(duì)結(jié)果的影響。統(tǒng)計(jì)分析采用了復(fù)雜的加權(quán)方法（IPTW和IPCW）以控制基線混雜因素和因停藥導(dǎo)致的刪失偏倚。

圖：研究流程圖

核心發(fā)現(xiàn)：依西美坦的生存結(jié)局略遜一籌

研究結(jié)果揭示了令人關(guān)注的差異。在自然持續(xù)性情景下，經(jīng)過(guò)中位63個(gè)月的隨訪，依西美坦組患者的8年無(wú)病生存率（DFS）估計(jì)為79.1%，顯著低于阿那曲唑組（81.0%）和來(lái)曲唑組（81.1%）。8年總生存率（OS）也呈現(xiàn)相似趨勢(shì)：依西美坦組為88.8%，低于阿那曲唑組（90.5%）和來(lái)曲唑組（89.9%）。值得注意的是，依西美坦組的5年內(nèi)治療中止風(fēng)險(xiǎn)更高（39.3%），高于阿那曲唑組（35.1%）和來(lái)曲唑組（35.0%）。

圖：在自然持續(xù)用藥和理想持續(xù)用藥條件下，不同AI藥物分子的無(wú)病生存期和總生存期

一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：較差的生存結(jié)果是否僅僅源于更差的依從性？答案是否定的。即使在模擬的“完美持續(xù)性”情景下（即強(qiáng)制所有患者堅(jiān)持用藥），依西美坦的8年DFS和OS仍然低于另外兩種AI。例如，完美持續(xù)性下8年OS，依西美坦組為90.1%，仍低于阿那曲唑組（91.7%）和來(lái)曲唑組（91.2%）。這表明，依西美坦生存結(jié)局的輕微劣勢(shì)不能完全由患者停藥行為解釋，更可能反映了藥物本身的療效差異。

作者在討論中從生物學(xué)角度提供了若干合理解釋。首先，藥效學(xué)研究提示來(lái)曲唑?qū)Υ萍に氐囊种颇芰赡茏顝?qiáng)，依西美坦相對(duì)較弱；雌激素抑制不充分與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其次，依西美坦獨(dú)特的代謝途徑可能帶來(lái)不同影響。作為甾體類藥物，其代謝產(chǎn)物具有微弱的雄激素受體激動(dòng)活性。在AI治療導(dǎo)致的雌激素剝奪環(huán)境下，這種雄激素信號(hào)可能協(xié)同殘存的雌激素受體α信號(hào)，促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的增殖，從而可能貢獻(xiàn)于AI耐藥性的產(chǎn)生。臨床前研究及部分臨床數(shù)據(jù)支持這一“由ER轉(zhuǎn)向AR依賴”的耐藥模型。

在不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果與既往認(rèn)知基本一致。依西美坦顯示出稍優(yōu)的脂質(zhì)譜，其5年新發(fā)血脂異常風(fēng)險(xiǎn)為15.5%，略低于來(lái)曲唑（16.8%）和阿那曲唑（16.0%），這可能與其代謝產(chǎn)物的弱雄激素活性有關(guān)。然而，在骨折風(fēng)險(xiǎn)（三者均約4.7%）、糖尿病及其他不良事件風(fēng)險(xiǎn)上，依西美坦并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，甚至糖尿病風(fēng)險(xiǎn)略高。這修正了關(guān)于依西美坦骨骼安全性更優(yōu)的某些假設(shè)。

綜上所述，這項(xiàng)基于法國(guó)全國(guó)性數(shù)據(jù)的大型比較效果研究表明，在絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療中，起始使用依西美坦可能與比阿那曲唑或來(lái)曲唑稍低的無(wú)病生存率和長(zhǎng)期總生存率相關(guān)，且這一差異不能完全由依從性差異解釋。盡管差異幅度不大，鑒于AI應(yīng)用的廣泛性，其臨床相關(guān)性不容忽視。在現(xiàn)行指南未區(qū)分AI選擇的背景下，本研究結(jié)果為臨床醫(yī)生在阿那曲唑與來(lái)曲唑中優(yōu)先選擇提供了新的真實(shí)世界依據(jù)。未來(lái)研究需進(jìn)一步探索在聯(lián)合CDK4/6抑制劑或卵巢功能抑制等新治療模式下，不同AI分子的最佳選擇策略。

原始出處

Dumas E, Hamy A, Wanis KN, et al. Outcomes of Anastrozole, Letrozole, and Exemestane in Patients With Postmenopausal Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2550842. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.50842

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