對話汪來：索托克拉與百濟神州的又一次自證

王晨 | 撰文

2026年1月6日，中國國家藥監局批準百濟神州 BCL-2 抑制劑索托克拉片（sonrotoclax，BGB-11417）兩項適應癥上市，用于治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）及套細胞淋巴瘤（MCL）。

這是一個好消息。

但放在 2026 年初的創新藥中，人們的注意力早已被2025年全年動輒數十億美元的 BD 交易、港股 IPO 當天暴漲的曲線反復刷新——相比之下，這樣一條臨床與監管層面的進展，難免顯得克制而安靜。

即使主角是百濟神州。

而放在百濟神州自身的歷史坐標系中，這個消息，與 2022 年底澤布替尼在 BTKi 領域對當時全球王者、年銷售近百億美元的伊布替尼完成頭對頭勝出的里程碑式突破相比，索托克拉此刻的獲批，更像是長跑途中一次被確認的補給點：重要、確定，卻不構成高潮。

因為索托克拉真正要被檢驗的戰場，并不止于中國：在美國，索托克拉針對復發/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）適應癥已獲得 FDA 的突破性療法認定和優先審評資格，其新藥申請（NDA）正處于受理并加速審評階段。如無意外，2026 年內很可能獲得 FDA 批準——但這依然不是索托克拉在百濟神州構想中的終點。

真正更具戰略意義、也更具突破性挑戰的，是百濟神州正在復制澤布替尼曾經走過的那條更艱難的道路：在慢淋領域，索托克拉聯合澤布替尼，正與當前全球一線標準治療方案 venetoclax + obinutuzumab 展開 III 期頭對頭比較試驗。

而截至 2025 年，澤布替尼前三季度銷售額已接近 30 億美元，不僅為百濟神州帶來了穩定回報，更直接支撐了其全球研發體系的運轉。

人們對索托克拉終點的期待一定會更高，它被迫承擔一次更嚴苛的驗證：百濟神州能否在澤布替尼之外，持續產出并放大下一條增長曲線。

索托克拉面對的考題也更大：它不僅關乎一款新藥的成敗，更關乎百濟神州是否仍具備連續輸出創新藥的系統能力。

成立十五年的百濟神州，已經不是當初從零做起的biotech，三地上市、手握重磅商業化藥物和多樣化管線的它，也必將接受公眾更嚴格的審視。

百濟神州總裁、全球研發負責人汪來，幾乎完整經歷了這家公司從“斷糧邊緣”到“全球化拓展”的兩個階段。他是澤布替尼與索托克拉關鍵項目的主要決策與推進者之一。回看這條路，他的判斷很一致：兩款藥的起點都不輕松——都是在業界的質疑聲中立項，在資源最緊的時候做最難的選擇。

艱難的開始

2017 年，成立 7 年的百濟神州剛在納斯達克上市一年，澤布替尼進入最需要投入的階段：兩項與伊布替尼的 III 期頭對頭試驗正在推進。

那時的百濟神州，和此后三地上市的高光時刻完全兩樣。更早的百濟神州，幾乎一直掙扎在生死線上。不管是澤布替尼還是索托克拉，它們的立項，只有結合百濟神州創建之初時的處境，才能深刻理解決策的孤注一擲。

2011 年加入百濟神州的汪來，經歷過 2013 年前后公司最難的時刻。最艱難的那幾年，百濟神州不斷講述一個故事：“我們在做一款 Best-in-Class 的 BTK 抑制劑澤布替尼（2012年立項）。”只是，相信者甚少。

澤布替尼是汪來加入百濟神州后立項的第一個項目，也是當時百濟神州幾乎 all-in 的項目。對這家年輕 biotech 來說，“first-in-class / best-in-class”是生存策略。基于此，它必須拿出能站得住的臨床證據——不成功，便成仁。與此同時推進兩項頭對頭 III 期的澤布替尼，承載的不只是產品的命運，也決定著這家年輕biotech的生死。

百濟神州納斯達克上市的 2016 年，恰逢全球生物科技板塊的周期低谷——納斯達克生物科技指數當年大跌約 21%。2017 年該指數反彈約 21%，行業情緒修復，但對百濟神州而言，這并不意味著“寬裕”。2012 年立項、2014 年進入臨床的澤布替尼，在 2017 年進入投入以十億美金計的兩個 III 期階段，資金壓力依然真實存在。

但同一時期，窗口也在打開：中國藥監改革啟動，創新藥的制度環境出現結構性改善；海外資本市場情緒修復。對從創立第一天就“立足全球化”的百濟神州來說，公司的長期命運第一次出現了“可以被設計”的空間。

也正是在那個階段，百濟神州一方面開始為澤布替尼系統性尋找聯合用藥方案；另一方面，團隊開始思考更長期的問題：如果要構建一家具有全球競爭力的腫瘤公司，如何在血液瘤領域建立更穩固的治療版圖？BTK 是一條主線，但要把慢淋真正做成體系，需要第二條能改寫標準治療的路徑。

他們最終把目光投向了BCL-2。

為什么是 BCL-2：“被耽誤的路徑與真實世界的缺口”

這個選擇在當時并不討巧。

一方面，BCL-2 長期被視為“潛力巨大、風險同樣巨大的靶點”；另一方面，這條賽道早已被AbbVie與 Roche/Genentech 聯合開發的Venetoclax（Venclexta/Venclyxto）占據——它不僅寫進指南，也把市場的想象空間提前透支了。

但汪來回憶，正是在這個看起來幾乎沒有突破口的市場里，百濟神州反而看到了一個“縫隙”：技術層面仍有可放大的差距，而商業與臨床路徑層面，BCL-2賽道則存在能夠打破被結構性因素長期拖慢開發進程的可能性。

從產業史看，BCL-2 的開發路徑本身就帶著“被耽誤”的痕跡。

十余年前，BTK 抑制劑與 BCL-2 幾乎同時進入臨床。BCL-2 由于早期療效過強，在早期試驗中觸發嚴重腫瘤溶解綜合征（TLS），甚至出現患者死亡，開發一度受阻；與此同時，BTK 抑制劑伊布替尼橫空出世，迅速成為改變治療格局的重磅藥物——Pharmacyclics 于 2011 年將其一半權益授權給強生，2015 年又被 AbbVie 以逾200 億美元收購，伊布替尼最終成為 AbbVie 與強生共同持有的核心資產。

而 BCL-2 的明星產品 Venetoclax，則由 AbbVie 與 Roche 各持一半權益。三家跨國藥企之間的商業結構，使“BTKi + BCL-2i”這條原本可能釋放巨大臨床與商業價值的聯用路徑，在節奏、優先級與資源分配上長期受到掣肘。換句話說，這并不只是科學問題，更是產業結構深刻影響臨床路徑的典型案例：一條潛力巨大的治療路線，并沒有被開發到它本該達到的“最充分”。

問題于是落到百濟神州身上：面對一款已經寫進指南、年銷售額十億美元級的 Venetoclax，新分子要如何設計，才談得上“超越”？

汪來回憶 2017 年立項論證時，百濟神州團隊做的不是“跟隨”，而是系統性拆解：如果重新設計一款分子，真正的結構性缺口在哪里？

第一，來自靶點抑制的“強度”。小分子藥物的核心任務，是對靶點形成持續而充分的抑制。百濟神州在模型與實驗數據中認為，這個維度仍存在可被顯著放大的空間。索托克拉最終呈現出的效力，相較 Venetoclax 提升約 14 倍——這不是偶然改良，而是設計之初就鎖定的目標。

第二，來自系統毒性的“邊界”。小分子不可避免面臨 off-target（脫靶）風險。百濟神州在重新構建分子時，把選擇性放在幾乎同等重要的位置。索托克拉在這一指標上的提升約為 6 倍，其意義在于：在保證抑制強度的同時，盡可能收緊副作用邊界。

但真正困住 Venetoclax 的，并不只是療效本身，而是它在真實臨床中的“使用方式”。

Venetoclax 的半衰期長達 50–55 小時，藥物在體內明顯蓄積，通常需要接近一周才能達到穩態。蓄積效應疊加腫瘤負荷，使得 TLS 風險成為早期試驗中最嚴峻的問題，也構成了其臨床使用的系統性門檻。

在真實世界里，這意味著慢淋患者第一次使用 Venetoclax 并不是“開方帶回家”那么簡單：患者需要進入醫院，服藥后等待 6–8 小時進行密切監測，部分患者必須留院過夜；此后第二周到第五周的首日，往往都要重復類似流程。對社區醫院（community setting）而言，這套高強度監測模式既缺資源，也缺動力承擔，在美國尤為明顯——不是醫生不愿意用，而是醫療系統很難長期承受這種用藥方式。

正是從這個臨床現場出發，索托克拉的設計邏輯發生了轉向。百濟神州刻意選擇不同的分子路徑，使藥物不再在體內蓄積，半衰期顯著縮短。由此，百濟神州對聯合治療路徑也作出重新設計：患者先接受 BTK 抑制劑治療三個月，再引入索托克拉。在這一框架下，超過 90% 的患者將僅需一次短時間住院監測，而不必經歷 Venetoclax 長達五周、反復入院的復雜流程。

這不只是分子結構改進所帶來的藥代參數優化，更像是一次針對醫療系統運行效率的重新設計。

2019 年索托克拉進入臨床。隨后早期數據陸續出現：在一項一期研究中，130 余例慢淋患者接受澤布替尼聯合索托克拉治療，其中 320 mg 劑量組超過 80 名患者隨訪時間最長已達三年，至今無一例疾病進展。多位美國臨床醫生提及此藥曾評價其療效“具有劃時代意義”，甚至“奔著治愈去”。

也因此，圍繞索托克拉，百濟神州在全球布局了三條核心的頭對頭比較路徑，覆蓋慢淋一線、慢淋后線以及套細胞淋巴瘤等關鍵適應癥。頭對頭試驗本質上是“藥物世界里的天花板級證明標準”：意味著十億美金級投入與巨大的失敗風險；而“marginally better（略微優勢）”和“statistically significantly better（統計學顯著更優）”之間那道鴻溝，只有在風險比（Hazard Ratio）達到統計學顯著時才可能真正跨過去。

而一旦選擇頭對頭，就幾乎沒有回頭路。

索托克拉的故事會被兌現嗎？

三年后的2022年，更早立項的、索托克拉“partner”的主角澤布替尼，在與伊布替尼的頭對頭試驗中取得成功。

那個曾被反復講述、也被反復懷疑、“講得很累”的故事，被時間兌現。那是百濟神州第一次用統計學意義把一個“被懷疑的故事”寫成事實。

澤布替尼的成功，并不意味著索托克拉的命運已被預定。創新藥從來不存在自動復制的勝利。九死一生，是刻在創新藥骨子里的基因。即便三地上市、手握一款每年現金流幾十億美金的成功商業化產品的百濟神州也改變不了這個現實。

但讓以華爾街為代表的全世界的資本，下賭注的不是某一款產品，而是一家公司的結構能力，是否能夠反復承載高風險的創新——這種能力不體現在分子式上，而體現在組織與執行體系構成的護城河之中——它無法保證成功，但持續提高承諾兌現的概率。

當年的百濟神州，尚無法自證這場更宏大的敘事。

但在澤布替尼進入最需要投入、最需要執行力的階段，百濟神州做了一次深層重構：把關鍵臨床執行從外包體系里收回，開始搭建自己的全球臨床網絡。

這條路后來被內部稱為：CRO-free。(CRO:合同研究組織)

而2019–2020 年的百濟神州，名不見經傳，如何在多國同步構建一支真正意義上的全球臨床開發團隊？

這一階段，職業生涯和百濟神州成長一致的汪來站在了重構的交匯點上：2016 年底開始負責APAC Development，2019 年接手全球 Clinical Operations；2021 年成為全球研發負責人，2025 年底任百濟神州總裁、全球研發負責人。

與此同時，百濟神州從 2016 年的 300 人擴張到約 12000 人，十年增長 40 倍；到 2025 年，它也完成了一次關鍵轉變——開始用現金流驅動擴張，而不是靠融資續命。

15歲的百濟神州如果走向更廣闊的未來，如果如愿在未來成為全球化藥企——下一步的百濟神州，該保留什么？改變什么？又該堅持什么？

以下是深藍觀對汪來的專訪：

反常識的決定：把臨床收回自己做

深藍觀：外包CRO，是大部分biotech的選擇。但百濟神州偏偏在澤布替尼、索托克拉最需要投入的階段，反過來把臨床執行收回自己做，建“CRO-free”，這在當年是MNC才做的事情。

汪來：最早意識到、也最堅定要做這件事的人，是 CEO 歐雷強(John V.Oyler)。他很清楚：外包模式在效率、速度和成本上有先天的結構性上限。只要公司到了一個規模，關鍵能力就必須收回到自己手里。也正是在這種強力支持下，我們才可能把 CRO-free模式真的推起來。

我們在國內和海外相繼在 2019 年底和約 2020 年底開啟CRO-free模式。這件事對百濟神州很關鍵，但原因很“現實”：CRO-free 不是口號，是一套體系——要建團隊、要建流程、要把人招進來、留得住、跑得動。規模不夠，根本做不起來。尤其是全球范圍內，如果完全交給 CRO 去各個國家替你雇人，難保證你招到的是對的人。

到今天，百濟神州在 27 個國家和地區都有自己的 CRA（臨床監查員） 團隊。公司才成立十五年，能做到這一步不容易。

深藍觀：難度在哪里？

汪來：最大的難度是“我們是誰”。百濟神州在 2019、2020 年，再到今天，外界對我們的認知慢慢建立起來了；可是在 2019、2020 年的時候，我們到底有什么？

要建團隊，第一關就是：能不能招到優秀的人？你招到的，是一群真正理解你要做什么、愿意投入的人？所以在初期，因為公司的聲望、地位還不夠，這件事會非常艱難。

直至今日，我依然覺得，真正要建立一個 Global Clinical Development Organization，是所有全球化公司里，發展路徑上最難的一件事之一。難的不只是搭體系，更難的是要把不同文化的人融合成一支能打仗的隊伍。

深藍觀：那什么管理模式是百濟神州適合的版本？

汪來：我們早期其實也走過初代全球化發展的老路：中國團隊、美國團隊以及其它地區團隊，各自有各自的習慣和邏輯。

所以到 2021 年我擔任 R&D Head 時，我們做了一個關鍵的動作：把所有匯報線統一到全球的 Global 體系里，不再按地域切。用的是以功能（Function）為基礎的架構——不管在中國也好、其它國家也好，按職能進同一條線。中國的同事可能有美國上級；美國的同事也可能向中國上級匯報。

這樣完整整合的全球團隊的好處是互補。比如跟 FDA 打交道，國外團隊經驗更足；但數據管理、一些運營類能力，放在中國反而更有效率。更重要的是，它給中國的優秀人才一個機會：不是只做本地執行，而是能成長為真正的 global clinical development leader。因為如果創新藥真要走向世界，沒有這種全球型的人，根本做不成。我們想做的，就是把這條路在公司里先跑通。

百濟神州的全球化可復制嗎

深藍觀：百濟神州用了十五年時間實現全球化，可曾考慮過投資回報周期更短的路徑？

汪來：從創立第一天，百濟神州創始人的愿景就志在全球化。我們也很幸運地找到了有共同的價值觀與遠見的投資人，這是很大的助力。百濟神州最早進來的投資人包括 Baker Brothers 和高瓴。

高瓴的業績有目共睹，而Baker 在華爾街支持過很多優秀公司，包括前面提到的第一代 BTK 抑制劑 Pharmacyclics、Seagen、Incyte 等，所以知道怎么跟公司一起去成長，獲得真正意義上的長期回報。要想后面有足夠的回報，前面必須要投入全球開發，沒有一條真正意義上的便宜路可走。

深藍觀：對于大多數中國投資人來說，支持biotech投入全球開發，是不是有點冒險。即使是百濟神州，在這過程當中也一直在被詬病投入太大。

汪來：百濟神州今天開始實現盈利，這件事的邏輯非常清楚，本質上得益于它的全球化。澤布替尼實現盈利，是因為它面對的是一個全球市場，而不是一個單一市場。

但如果回到中國的現實情況，中國目前整個創新藥市場在全球的體量占比還不到 10%，它所能提供的利潤空間，本身就有限。如果中國藥企只是依賴國內市場的利潤來支撐研發投入，從商業邏輯上看，這條路會遇到一定的問題，因為天花板已經擺在那里了。

所以這件事情最關鍵的，其實不僅僅在于藥企本身，如果投資人能夠和企業有共同的價值觀和遠見，將給企業和行業很大的積極影響。

創新藥是一個必須長期投入、也力爭走全球開發路徑的行業。我們真正應該做的，是把藥做到最好，然后去爭取全球市場。

當投資人真正改變理念，愿意給藥企更長期的資本支持，愿意接受長期投入、長期回報，創新藥行業就有可能建立起一個真正健康、可持續的發展路徑。

深藍觀：除了投資方的資金支持和你們的創新能力，百濟神州能夠做到全球化還有哪些要素？

汪來：當數據足夠扎實、產品潛力足夠大時，就需要做出清晰的決定。我在不少場合提到過：百濟神州過去 15 年里最關鍵的一個決策，是推動澤布替尼對伊布替尼的頭對頭研究。2017 年公司資金并不寬裕，我們把最重要的資源集中投向了這件事。

這背后更多是一種“承擔”的態度：你得有 Ownership，愿意把復雜問題一步步啃下來；也得有決斷力，在關鍵節點不回避選擇。當然，決斷不是冒進，前提是判斷——得真正相信數據，也能看懂數據。

做藥和很多行業不同，最終臨床結果會把爭議壓下去。看到有希望的產品，我們更傾向于把臨床方案做到最能驗證、也最能兌現它價值的那種。把證據做出來，后面的路徑才談得上。

百濟神州的未來

深藍觀： 我問一個有點冒犯的問題，如今百濟神州三地上市，市值今年又一路高漲，也有可以自己造血的商業化產品，會沉醉在這種輝煌中嗎？

汪來：我能理解你這個問題。但坦白講，我不太擔心“沉醉”。我們的真實感受是：還在路上。

做成一款藥不算什么，我們要證明的是：能不能持續做出很多款。

百濟神州的近期目標是，在未來3-5年，把在慢淋領域的產品矩陣做起來，現在已經有澤布替尼和索托克拉，還有第三款BTK的降解劑，如無意外，2027年也會上市。然后把慢淋的成功，復制到其他的領域。

腫瘤線要做到“全球領先”，免疫與炎癥至少做成“有存在感的新玩家”。如果兩條線都站穩，百濟神州就更接近一家真正意義上的全球大藥企。

另外，過去十年做全球化，我最大的體會是：行業提效空間很大。有人說“做藥就該慢，因為監管多”，這話只對一半——隨訪、療效觀察這些是醫學規律，快不了；但很多“慢”是流程和執行造成的。

深藍觀：從百濟神州自己的實踐總結，你們在這個較慢的行業內，能怎樣提升效能？

汪來：我們能改的地方非常具體：倫理和醫院材料遞交能不能一次做對、少返工；入組和劑量爬坡能不能把不必要的等待時間拿掉；數據能不能更快、更穩定地出來。過去兩三年我們花的功夫，就是把這些環節一項項摳出來，做成一套可重復運行的高效體系。

說到底就兩件事：一是產品組合要對，方向錯了后面都白搭；二是把產品推到最后，變成真實的臨床和商業結果——這靠的不是口號，而是執行力和細節。

我覺得百濟神州在這方面還在build，萬里長征也就走了十分之一，還有很長的路要走。

深藍觀：百濟神州的挑戰在這一階段產生變化了嗎？

汪來：挑戰永遠不會消失。最大的挑戰，其實就是“共識”：讓所有相關方——公司內部、公司外部、董事會——理解并認同我們往前推進的這套運作模式。尤其是我們選擇在更早期加大投入，從 discovery 到早期臨床開發，把基礎打牢。

在早期加大投入，和當年的CRO-free是一枚硬幣的兩面，只有加大早期投入，才能把一條真正有厚度的管線（portfolio）建立起來；第二，把關鍵的臨床執行能力盡可能掌握在自己手里，才能在效率、回報上形成確定性——加速、降成本，也提高成功概率。

我們希望讓更多人理解我們的運營方式，讓更多行業伙伴愿意跟我們合作，也讓外界看到百濟神州想成為一家不一樣的藥企——同時讓內部的人更愿意把這件事當成一場長期的共同事業去做。

不要給自己設限，首先得有自己的一個整體計劃，但隨機應變，不斷做調整。當遇到困難時，不計一切代價，不斷努力去解決，克服所有問題困難，不輕言放棄。

我們在創新藥這條路上是“摸著石頭過河”，百濟神州度過了無數個艱難時刻。但正是這種精神讓百濟神州走到今天。

歡迎添加作者交流：

王晨：fanxinbeijing2007