“乳”此同行 集“例”啟智 | 33歲女性，初診即晚期：HER2陽性乳腺癌伴廣泛轉(zhuǎn)移的診療挑戰(zhàn)

乳腺癌已成為全球女性最常見的惡性腫瘤（占全球新發(fā)癌癥的11.7%，占女性新發(fā)腫瘤的35.3%），在中國亦位居女性惡性腫瘤首位，約占女性新發(fā)腫瘤的24.2%，年新發(fā)約35萬–46萬例，占全部惡性腫瘤的7.4%，呈45–55歲與70–74歲兩峰分布并有年輕化趨勢。面對嚴(yán)峻形勢和“健康中國2030”的戰(zhàn)略要求，提升早篩早治、規(guī)范化診療與全程管理已成為當(dāng)務(wù)之急。

為此，北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會主辦開展“乳腺癌規(guī)范化診療與全病程管理實(shí)踐系列研討會”，面向全國腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放療、病理、影像等多學(xué)科醫(yī)生。會議聚焦系統(tǒng)性治療規(guī)范化與手術(shù)規(guī)范化，以MDT模式為核心，結(jié)合數(shù)字化賦能的MDT討論與手術(shù)病例分享，旨在促進(jìn)指南與臨床經(jīng)驗(yàn)深度融合、減少地區(qū)與層級間的診療差異、標(biāo)準(zhǔn)化MDT討論模板并提升協(xié)同效率。通過跨院、多學(xué)科的持續(xù)交流與實(shí)踐推廣，力求重構(gòu)診療流程、優(yōu)化患者預(yù)后，推動從“以疾病為中心”向“以患者為中心”的轉(zhuǎn)型，為完善我國乳腺癌防治體系、實(shí)現(xiàn)醫(yī)療均質(zhì)化與分級診療提供有力支撐，為共同推動乳腺癌防治事業(yè)發(fā)展貢獻(xiàn)力量。

【腫瘤醫(yī)學(xué)論壇】特將研討會中的經(jīng)典案例整理成文，以饗讀者。本期呈現(xiàn)的是來自河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心張熙醫(yī)生帶來的一例HER2陽性乳腺癌病例分享。

圖 張熙醫(yī)生進(jìn)行病例分享

一、病例介紹

患者基本情況

患者：女性，33歲，ECOG 0分

既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，無肝炎結(jié)核，2009年行 “闌尾切除術(shù)”，2017年行 “骨囊腫切除術(shù)”，系統(tǒng)回顧無特殊

婚育史：未婚，末次月經(jīng)2024-8-4

家族史：家族中無相關(guān)遺傳疾病記載

個人史：無特殊

首次就診情況

2023-10確診左乳癌

乳腺彩超（2023-10）:左乳外上腺體層實(shí)性（4.5×4.1×3.0cm），左乳皮下組織水腫，左腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大（3.3×1.8cm）。

空芯針穿刺活檢：

左乳腫物：乳腺浸潤性癌II級，左腋下淋巴結(jié)：可見癌轉(zhuǎn)移。

左鎖下、左內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)針吸：找到癌細(xì)胞。

免疫組化：

左乳腫物：ER 80%強(qiáng)，PR 60%強(qiáng)，HER2 2+（20%中等強(qiáng)度陽性，完整），Ki67 40%，未做FISH。

左腋下淋巴結(jié)：ER 80%強(qiáng)，PR 30%強(qiáng)，HER2 2+（70%中等強(qiáng)度陽性，完整）， Ki67 30%，未做FISH。

患者未行進(jìn)一步檢查及規(guī)范治療，自行中醫(yī)中藥治療。

再次就診情況

2024-07-05因腫物進(jìn)一步增大再次就診于我院

乳腺彩超：左乳外上腺體層實(shí)性占位（BIRADS-6類），左腋下多個淋巴結(jié)，左鎖下，胸大小肌間數(shù)個淋巴結(jié)，內(nèi)乳區(qū)，雙鎖上數(shù)個淋巴結(jié)，淋巴門結(jié)構(gòu)不清，考慮轉(zhuǎn)移。

頭+頸+胸+全腹增強(qiáng)CT（2024-7-5）：

乳腺癌，左側(cè)乳腺多發(fā)軟組織腫物影，左側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。

顱內(nèi)多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移可能性大；右側(cè)肩胛骨及部分腰椎低密度影。

骨掃描（2025-7-10）：右側(cè)肩胛骨、胸4、5椎體、腰3椎體、脛骨下端部分見異常骨顯像劑濃聚，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移Ca可能性大。

完善FISH檢測（腋下淋巴結(jié)）：陽性（HER2擴(kuò)增）

血液學(xué)檢查：

血常規(guī)：血紅蛋白： 92g/L

患者骨痛 NRS評分3分

余檢查未見明顯異常

乳癌三項(xiàng)：

初步診斷：

1、左乳癌（T4N3M1）IV期，腦、骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Luminal B HER2陽性型）

2、貧血

晚期一線

2024-7-14 至 2024-8-27：THPy*2

白蛋白結(jié)合型紫杉醇450mg（237mg/㎡），靜脈注射，D1，Q21D

曲妥珠單抗 8mg/kg首次，6mg/kg維持，靜脈注射，D1，Q21D

吡咯替尼 400mg，口服，1/日，Q21D

地舒單抗注射液 120mg，皮下注射，Q28D

晚期一線——療效評估

頭顱病灶：

8月初：間斷頭暈不適、偶有惡心嘔吐

乳房病灶：

骨病灶穩(wěn)定

整體療效評估：PD，PFS: 1個半月

晚期二線

2024-9至2025-8：德曲妥珠單抗*11

德曲妥珠單抗 400mg 靜脈注射 Q21D

地舒單抗 120mg 皮下注射 Q28D

局部治療：

2024-9-14至2024-9-19：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤射波刀放療 33Gy/3次

2024-9-27至2024-11-25全腦放療 25Gy/10次

晚期二線——療效評估

頭顱病灶MRI：頭顱病灶縮小

腫物及淋巴結(jié)縮小

骨病灶穩(wěn)定，部分成骨性改變

2025-4-21 患者出現(xiàn)乳頭溢液，血性

溢液涂片：可見散在中性粒細(xì)胞

8周期德曲妥珠單抗治療后評估：

1. 頭顱病灶縮小

2. 骨病灶穩(wěn)定、伴成骨性改變

3. 乳房腫物（液性壞死）

整體療效評估：PR

2025-5：繼續(xù)德曲妥珠單抗400mg 第9周期 治療

晚期二線——姑息手術(shù)治療

2025-6 患者乳房腫物迅速增大 ，伴乳房脹痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量

2025-6-10 姑息性手術(shù)：左側(cè)乳房切除術(shù)

術(shù)后病理：

左乳腫物：8cmx7cmx6.5cm，瘤床處乳腺浸潤性癌（鱗狀細(xì)胞癌約95%，浸潤性導(dǎo)管癌約5%）

Til 3%，底緣（-), 皮膚（-), 乳頭（-)。

腋窩組織可見淋巴結(jié)8/10（其中1為鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，7枚為浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移）。

免疫組化：ER(10％弱陽性), PR(5％強(qiáng)陽性), HER2(0), Ki67(陽性細(xì)胞數(shù)25%), AR(5％強(qiáng)陽性), E-cadherin(+),

CK5/6(80％陽性), P63(+), P40(+), P120(胞膜＋)。

2025-7-15頭顱MRI：顱內(nèi)病灶SD(增大)

患者無明顯不適主訴

療效評估：頭顱病灶SD，骨病灶穩(wěn)定伴成骨改變，乳房切除術(shù)后

整體療效評估：SD

后續(xù)治療：

2025-7-17至2025-8-8：第10，11周期德曲妥珠單抗

2025-8-13至2025-9-24：放療

放療計(jì)劃：左側(cè)胸壁、左側(cè)腋窩、左側(cè)鎖骨上下淋巴引流區(qū)、左側(cè)內(nèi)乳淋巴引流區(qū)48Gy/25次（6MV-X線）

晚期二線——檢驗(yàn)及安全性評估

安全性(主要AE)：

貧血1-2級，3度白細(xì)胞降低及粒細(xì)胞缺乏（2024-12-07）后維持1-2級

轉(zhuǎn)氨酶升高1-2級，惡心嘔吐：1-2級，乏力：1級

治療過程小結(jié)

二、病例討論

問題1：該患者一線治療時已出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移但無顱內(nèi)高壓癥狀，采用抗HER2雙靶治療。對于無癥狀多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)在一線治療時聯(lián)合顱腦放療？二線術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)放療對局部控制和疾病進(jìn)展的價(jià)值如何以及腦轉(zhuǎn)移灶中囊性與實(shí)性病灶的放療策略差異如何？

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院-放療科-羅銘：

關(guān)于腦部放療是否應(yīng)前置的問題，我們可以參考肺癌的治療共識。肺癌共識明確指出，對于無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者（如本例中的多發(fā)但無癥狀患者），在能夠使用有效入腦的小分子藥物（如本例使用的吡咯替尼）的情況下，我們通常不會將放療作為一線治療?；颊呖梢韵冉邮苋硐到y(tǒng)治療，在治療過程中密切觀察。若患者進(jìn)展并出現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭痛、腦水腫導(dǎo)致中線偏移等），則需積極干預(yù)。但在病情相對穩(wěn)定時，可以優(yōu)先完成全身系統(tǒng)治療，后續(xù)再評估是否需要補(bǔ)充局部放療，因?yàn)樾》肿铀幬锉旧韺︼B內(nèi)病灶是有效的。過早進(jìn)行全腦放療通常不建議與全身治療同期進(jìn)行，且考慮到此患者全身情況較重而顱內(nèi)無癥狀，因此更合理的策略是先完成系統(tǒng)治療，再考慮放療的必要性。

關(guān)于囊性轉(zhuǎn)移灶和實(shí)性轉(zhuǎn)移灶的治療差異，雖然理論上囊性病灶中心可能存在缺氧區(qū)域影響放療敏感性，但根據(jù)我們的臨床觀察，囊性病灶對放療的反應(yīng)通常也相當(dāng)不錯。因此，其放療方式或整體治療策略并不需要因此改變。

最后，關(guān)于全身轉(zhuǎn)移患者是否仍需局部放療的問題，我們之前有相關(guān)綜述討論過。數(shù)據(jù)顯示，晚期全身轉(zhuǎn)移患者手術(shù)后聯(lián)合局部放療，可顯著降低局部復(fù)發(fā)率（從約40%-48%降至3%以內(nèi)），即姑息性放療能有效控制局部問題。但必須向患者坦誠說明的是，這種治療并不能改善總生存期（OS）。即使完成了包括足量放療在內(nèi)的所有治療，患者的預(yù)期生存時間（如三年）通常不會延長。

盡管如此，我個人仍傾向于實(shí)施放療。解決已知的局部問題，就如同優(yōu)先撲滅一處明確的火源，可以避免在后續(xù)治療中陷入既要處理新發(fā)轉(zhuǎn)移灶、又要應(yīng)對局部復(fù)發(fā)這種“四處滅火”的困境。及時控制局部病灶能有效減輕后續(xù)治療壓力，使我們能夠更專注于處理其他問題。

問題2：請問從病理學(xué)角度如何解釋該患者從浸潤性非特殊類型癌經(jīng)過局部病灶清除術(shù)后，分子分型和病理類型發(fā)生較大改變的？這種變化對治療策略有何影響？是否可能由其他因素（如轉(zhuǎn)移性鱗癌）導(dǎo)致？是否建議通過NGS檢測比較首診病灶和術(shù)后病灶來判斷兩者的分子來源是否一致？

請問從病理學(xué)角度如何解釋該患者從浸潤性非特殊類型癌治療后轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮匀橄侔┑姆肿臃中秃筒±眍愋妥兓窟@種變化對治療策略有何影響？是否可能由其他因素（如轉(zhuǎn)移性鱗癌）導(dǎo)致？是否建議通過NGS檢測比較首診"三陽"和術(shù)后"三陰"病灶來判斷兩者的分子來源是否一致？

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院-病理科-雍娟娟：

首先需要明確的是，患者在接受二線治療后進(jìn)行的手術(shù)切除標(biāo)本中同時存在低分化鱗狀細(xì)胞癌和浸潤性導(dǎo)管癌兩種成分。從病理診斷角度來看，乳腺原發(fā)的鱗狀細(xì)胞癌非常罕見，通常歸類為化生性癌。在已經(jīng)接受多線治療的患者中發(fā)現(xiàn)鱗癌成分必須格外謹(jǐn)慎，因?yàn)椴糠职┰谥委熀罂赡艹霈F(xiàn)鱗狀分化現(xiàn)象，表現(xiàn)為鱗癌標(biāo)志物陽性。因此我們建議在這種情況下必須同時檢測乳腺癌標(biāo)志物如GATA3和ER，以鑒別是否為治療后發(fā)生的鱗狀化生。從本病例的組織學(xué)構(gòu)成來看，95%的鱗癌成分與5%的浸潤性導(dǎo)管癌成分并存，這提示可能原本就是乳腺混合性化生癌。這凸顯了多點(diǎn)穿刺活檢的重要性，因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性可能導(dǎo)致初次穿刺僅獲取少量成分，從而影響分子分型的準(zhǔn)確性。

在免疫組化判讀方面，特別需要注意的是HER2的評估方法。當(dāng)腫瘤存在異質(zhì)性時，按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對整個腫瘤細(xì)胞群進(jìn)行百分比評估可能會掩蓋部分成分的特征。例如少量鱗癌成分可能因其HER2陰性特性而被忽略，而浸潤性導(dǎo)管癌成分的HER2陽性特征可能主導(dǎo)最終結(jié)果。因此，對于這種混合性腫瘤，必須分別評估不同成分的ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)情況，這將對后續(xù)治療方案的制定產(chǎn)生重要影響。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也值得關(guān)注，本病例中不同淋巴結(jié)分別呈現(xiàn)鱗癌和浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移，這種差異提示我們需要仔細(xì)評估鱗癌的分化程度，因?yàn)椴煌只墑e的鱗癌在預(yù)后和侵襲性方面存在顯著差異。

關(guān)于基因檢測的樣本選擇問題，必須特別注意同時包含兩種成分或分別檢測，以避免因取樣偏差導(dǎo)致錯誤結(jié)論。此外，雖然乳腺轉(zhuǎn)移性鱗癌極為罕見，但仍需通過詳細(xì)詢問病史和影像學(xué)檢查排除其他部位原發(fā)的可能。這類復(fù)雜病例的診斷和治療決策需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的充分討論和協(xié)作。

最后，關(guān)于這是否為其他部位鱗癌轉(zhuǎn)移至乳腺的可能，我們首先要詳細(xì)詢問病史。雖然存在原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌碰撞的罕見情況，但這需要結(jié)合影像學(xué)和多方病史核實(shí)，并通過多學(xué)科討論才能最終確診。

問題3：我們知道靶向HER2的ADC藥物DS-8201（TDXD）在多項(xiàng)薈萃分析和研究中，都顯示出對穩(wěn)定性和活動性腦轉(zhuǎn)移具有最優(yōu)的治療效果。那么對于這位初診即發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，我們是否應(yīng)該考慮在一線治療時就直接使用TDXD，而不是先采用大小分子聯(lián)合的方案？臨床實(shí)踐中是否會進(jìn)行這樣的考量？

請問從病理學(xué)角度如何解釋該患者從浸潤性非特殊類型癌治療后轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮匀橄侔┑姆肿臃中秃筒±眍愋妥兓?？這種變化對治療策略有何影響？是否可能由其他因素（如轉(zhuǎn)移性鱗癌）導(dǎo)致？是否建議通過NGS檢測比較首診"三陽"和術(shù)后"三陰"病灶來判斷兩者的分子來源是否一致？

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院-腫瘤內(nèi)科-曾銀朵：

在一線治療中，如果橫向?qū)Ρ雀鞣N藥物，DS-8201（TDXD）在腦轉(zhuǎn)移中的治療效果確實(shí)是最好的，因此將其用于一線是一個可以考慮的選項(xiàng)。但是，目前這種用法屬于超說明書用藥，需要簽字使用。所以，在我們的常規(guī)臨床實(shí)踐中，總體上還是將它放在二線進(jìn)行治療。

三、病例提供專家簡介

張熙

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

河北醫(yī)科大學(xué) 在讀博士

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 乳腺中心 主治醫(yī)師

河北預(yù)防醫(yī)學(xué)會乳腺癌防治專業(yè)委員會 委員

病例來源：河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

編輯：三一

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