精準病理丨免疫組化伴隨診斷生物標志物之TROP2 / Nectin-4 / DLL3

免疫組化（IHC）是靶向治療中的常見伴隨診斷，在時間和成本效益方面優于其他檢測技術。在某些情況下，免疫組化和突變特異性抗體甚至可以成為DNA檢測方法的有力替代方案。

伴隨診斷最早是在腫瘤學領域引入的。為了幫助醫生確定某種靶向療法是否適合某個患者，需要使用伴隨診斷。

伴隨診斷是一種用于預測性生物標志物的檢測，可將患者分為對特定治療藥物有反應者和無反應者。同時，伴隨診斷被FDA和NMPA認定為三類醫療器械（少數被FDA歸為二類），其檢測結果直接關系到藥物的使用。

1998年，FDA批準了第一個伴隨診斷產品HercepTest，成為免疫組化（IHC）作為伴隨診斷的原型。隨著藥物-診斷聯合開發模式的引入，監管機構批準的免疫組化伴隨診斷產品數量一直在穩步增加，涉及的生物標志物包括：

值得一提的是，在免疫組化伴隨診斷生物標志物的發展歷程中，存在一些特殊情況。部分生物標志物曾獲得FDA批準作為IHC伴隨診斷指標，但后續由于種種原因被取消或退市，例如、和。這一現象反映出伴隨診斷領域的復雜性和動態性，隨著研究的不斷深入和技術的持續進步，對于生物標志物的認識和評估也在不斷更新和完善。

與此同時，還有許多具有潛力的生物標志物正受到廣泛關注，它們有望在未來成為IHC伴隨診斷的新選擇，如 TROP2 、Nectin-4、DLL3 等。這些新興生物標志物在腫瘤生物學特性研究中展現出獨特的價值，為開發更精準、更有效的伴隨診斷方法和治療策略提供了新的方向和可能。

01

IHC伴隨診斷之TROP2

TROP2（人滋養層細胞表面抗原2）是一種由鈣信號因子2（TACSTD2）基因編碼的跨膜糖蛋白，在正常組織中低表達，在非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、尿路上皮癌等多種腫瘤中過表達，與腫瘤進展和不良預后密切相關。

▲ TROP2蛋白在不同腫瘤類型中的表達（參考資料1）

在腫瘤生物學中，TROP2通過調節細胞增殖、凋亡、遷移和上皮間質轉化等多個關鍵信號通路，促進腫瘤生長和轉移。

TROP2因其在腫瘤中的高表達特性，成為ADC藥物開發的熱門靶點，多款藥物已獲批上市并改變臨床治療格局：

中美TROP2藥物獲批情況

1. 戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）

2020年4月22日，美國FDA加速批準首款TROP2-ADC藥物戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過≥2種系統治療的成人局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（2021年4月7日，FDA轉為常規批準）。2022年6月7日，中國NMPA批準該適應癥上市。

2021年4月13日，美國FDA加速批準戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（2024年11月22日，FDA撤銷該適應癥）。

2023年2月3日，美國FDA批準戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過內分泌治療和≥2種系統治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌。2025年3月18日，中國NMPA批準該適應癥上市。

2. 德達博妥單抗（datopotamab deruxtecan）

2025年1月17日，美國FDA批準德達博妥單抗用于治療既往接受過內分泌治療和≥2種系統治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌。2025年8月22日，中國NMPA批準該適應癥上市。

2025年6月23日，美國FDA加速批準德達博妥單抗用于治療經EGFR-TKI靶向治療和含鉑化療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

3. 蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab Tirumotecan）

2024年11月27日，中國NMPA批準蘆康沙妥珠單抗用于治療既往接受過≥2種系統治療的成人局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌。

2025年3月4日，中國NMPA批準蘆康沙妥珠單抗用于治療經EGFR-TKI靶向治療和含鉑化療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者。

2025年9月30日，中國NMPA批準蘆康沙妥珠單抗用于治療經EGFR-TKI靶向治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者。

TROP2的檢測以免疫組化（IHC）技術為核心，具有操作簡便、成本可控、兼容性強的優勢，可直接利用病理科現有設備開展。目前，針對TROP2的伴隨診斷正處于快速發展階段：部分已上市ADC藥物的臨床試驗中，IHC檢測的TROP2表達水平（以H-score或陽性率評估）已成為患者入組的重要依據，盡管尚未有FDA或NMPA批準的TROP2 IHC伴隨診斷試劑，但多家企業已啟動相關產品的開發與注冊。

目前TROP2過表達尚無統一判讀標準。常規指南推薦評估TROP2表達狀態可采用H-score評分標準（染色強度*陽性細胞百分比）：H-score =（3*IHC 3+的值）+ （2*IHC 2+的值）+（1*IHC 1+的值），范圍為0~300。其中，0~100分為低表達，100~200分為中等表達，200~300分為高表達。

▲ TROP2 H-score結果判讀

值得注意的是，美國FDA于2025年4月28日授予了羅氏 VENTANA TROP2（EPR20043）RxDx 檢測設備的突破性醫療器械認定，這是一款針對TROP2的計算病理學/數智病理學伴隨診斷產品（德達博妥單抗后線治療無驅動基因突變的NSCLC）。該產品整合了IHC自動化染色-數字化病理切片掃描-AI算法定量連續評分系統（QCS），以幫助做出臨床治療決策。該伴隨診斷一旦獲批，臨床LDT可不好復刻。

▲ TROP2 QCS結果判讀：首先，明確NMR（膜比率）定義，即TROP2表達在細胞膜中相對于細胞區室（細胞膜和細胞質）的表達（NMR的比值越小，就意味著細胞質內TROP2的表達就越高，可反應內化效率）；然后定義陰陽性判斷：陽性即為≥75%腫瘤細胞中TROP2 NMR≤0.56，陰性則為＜75%的腫瘤細胞中TROP2 NMR≤0.56（或>25%的腫瘤細胞中TROP2 NMR>0.56）

因此，TROP2表達水平臨床檢測必要性不言而喻：TROP2表達水平與ADC藥物的療效密切相關，高表達患者更易從治療中獲益，而低表達患者可能需要調整治療策略。通過IHC精準檢測TROP2表達狀態，可避免“盲目用藥”，實現治療方案的個體化匹配。

02

IHC伴隨診斷之Nectin-4

Nectin-4（細胞粘附分子4）是由NECTIN4基因編碼的跨膜糖蛋白，也是免疫球蛋白超家族成員，其在健康人組織中表達很少，但在許多癌癥組織中過表達，其中尿路上皮癌、乳腺癌、結直腸癌、膽囊癌、胃癌和非小細胞肺癌等腫瘤表達水平較高。

▲ Nectin-4蛋白在不同腫瘤類型中的表達（參考資料9）

作為細胞間黏附的重要介質，Nectin-4不僅參與腫瘤細胞的增殖與分化，還可通過激活下游信號通路促進腫瘤侵襲與轉移，同時其高表達與腫瘤患者的不良預后相關。

Nectin-4靶向藥物的開發主要聚焦于ADC領域，多款Nectin-4 ADC藥物已進入臨床階段。

中美Nectin-4藥物獲批情況

1. 維恩妥尤單抗（Enfortumab vedotin）

2019年12月18日，美國FDA加速批準首款Nectin-4 ADC藥物維恩妥尤單抗用于治療既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者（2021年7月9日，FDA轉為常規批準，并擴大適應癥范圍至順鉑不耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者，無論其是否接受過一線或多線系統治療）。2024年8月13日，中國NMPA批準該適應癥上市。

2023年4月3日，美國FDA加速批準維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗用于治療不適合含順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。

2023年12月15日，美國FDA再次批準維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。2025年1月2日，中國NMPA批準該適應癥上市。

2025年11月21日，美國FDA批準維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗用于肌層浸潤性膀胱癌成年患者的術前新輔助治療，并在膀胱切除術后繼續作為術后輔助治療，適用于不符合順鉑化療治療的患者。

Nectin-4的檢測同樣以免疫組化（IHC）技術為主，其檢測優勢在于可直接利用腫瘤組織標本，快速明確患者的靶點表達狀態。

目前，全球范圍內，尚未有專門針對Nectin-4的伴隨診斷產品獲得正式注冊批準。值得注意的是，維恩妥尤單抗的臨床試驗（EV-301/EV-302）并沒有將IHC檢測Nectin-4陽性作為患者入組的必要條件/關鍵標準（臨床試驗沒有對生物標志物進行預先選擇，包括Nectin-4表達），因為先前的研究中發現在大多數晚期尿路上皮癌患者中觀察到高表達。所以，現在臨床使用該藥物治療時，無需進行Nectin-4表達檢測。

▲ 維恩妥尤單抗臨床不要求Nectin-4表達

目前，Nectin-4表達檢測并非所有腫瘤患者的臨床必需項目。在尿路上皮癌中，無需檢測；在其他腫瘤中，Nectin-4檢測更多用于科研或特定臨床試驗場景。隨著Nectin-4靶向藥物的研發進展，未來Nectin-4表達檢測的重要性可能進一步提升。

“盡管大多數針對Nectin-4的臨床試驗未要求生物標志物檢測，但不同癌癥類型中表達水平和治療反應的差異性表明，Nectin-4檢測值得進一步研究。鑒于Nectin-4在多種腫瘤類型中表達和/或擴增，且擴增可能與治療反應相關，該靶點未來或許可獲得組織非特異性批準，用于治療表達/擴增Nectin-4的癌癥?！?/p>

03

IHC伴隨診斷之DLL3

DLL3（Delta樣配體3）是Notch信號通路抑制性配體，在正常組織中幾乎不表達，但在小細胞肺癌（SCLC）及神經內分泌腫瘤中高表達，參與腫瘤干細胞維持及化療耐藥。

目前，多款DLL3靶向ADC藥物及雙特異性抗體處于臨床研發階段，覆蓋更多神經內分泌腫瘤類型。

中美DLL3藥物獲批情況

1.塔拉妥單抗（Tarlatamab）

2024年5月16日，美國FDA加速批準首款靶向DLL3的雙特異性T細胞結合抗體藥物（DLL3xCD3）塔拉妥單抗用于治療鉑基化療后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者（2025年11月19日，FDA轉為常規批準）。2025年7月，中國NMPA受理其上市申請。

DLL3的檢測以免疫組化（IHC）技術為首選，其核心優勢在于可快速區分神經內分泌腫瘤與其他類型腫瘤，同時明確DLL3的表達狀態。

目前，全球范圍內，尚未有專門針對DLL3的伴隨診斷產品獲得正式注冊批準。值得注意的是，塔拉妥單抗的臨床試驗（DeLLphi-304）入組未強制要求檢測DLL3表達，且基線DLL3表達狀態未作為分層因素或排除標準。雖然DLL3是塔拉妥單抗的作用靶點，但研究設計未將DLL3檢測作為必要環節，可能是因為既往研究表明DLL3在小細胞肺癌中高表達，且藥物對DLL3表達水平的依賴性尚未完全明確。所以，現在臨床使用該藥物治療時，無需進行DLL3表達檢測。

隨著DLL3靶向藥物的研發進展，未來DLL3表達檢測的重要性可能進一步提升。

綜合而言，從HercepTest開啟IHC伴隨診斷的先河，到TROP2、Nectin-4、DLL3、FGFR2b、B7-H3等新興靶點的崛起，免疫組化技術始終在精準醫療領域扮演著核心角色，不僅助力藥物精準開發，更通過篩選獲益人群顯著提升臨床療效。未來，隨著多組學技術的融合，IHC伴隨診斷將進一步推動腫瘤治療向“精準化、個體化”邁進，為患者帶來更多生存希望。

未來，隨著“藥物-診斷”聯合開發模式的不斷深化，免疫組化伴隨診斷技術將進一步升級，為更多腫瘤患者提供“量身定制”的治療方案。

參考資料：

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2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

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4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer

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7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-datopotamab-deruxtecan-dlnk-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer

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9.Nikanjam M, Pérez-Granado J, Gramling M, Larvol B, Kurzrock R. Nectin-4 expression patterns and therapeutics in oncology. Cancer Lett. 2025 Jul 10;622:217681.

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13.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-enfortumab-vedotin-ejfv-muscle-invasive-bladder-cancer

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