溫州醫科大學吳愛憫等合作最新Cell子刊

α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸（TCA）循環中的關鍵中間體，在椎間盤變性（IVDD）患者的髓核（NP）組織中顯著減少。

2026年1月6日，溫州醫科大學吳愛憫、浙江大學沈舒瀅、國科溫州研究院吳敏共同通訊在Cell Reports（IF=8.1）在線發表題為“METTL3 regulates α-KG-dependent mitophagy and apoptosis in nucleus pulposus cells through the MALAT1/miR-23c/IDH1 axis”的研究論文。補充α-KG恢復了髓細胞核（NPC）增殖，減少細胞凋亡，并恢復了細胞外基質（ECM）代謝穩態。

從機制上看，α-KG 可增強線粒體自噬水平，抑制活性氧（ROS）蓄積；而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可完全阻斷上述效應。進一步研究證實，異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1）是α-KG 生成及線粒體功能維持的關鍵分子，其表達水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號軸調控。具體來說，METTL3 介導的m?A修飾可降低長鏈非編碼 RNA MALAT1 的穩定性，削弱其對 miR-23c 的海綿吸附作用，最終導致 IDH1 表達受抑。綜上，本研究揭示了一條調控髓核細胞線粒體自噬與氧化應激的全新通路，為 IVDD 的治療提供了潛在靶點。

椎間盤退變（IVDD）是引發腰背痛的首要病因。正常椎間盤（IVD）由髓核（NP）、纖維環（AF）和軟骨終板（EP）三部分構成。由于營養供應不足且自身修復能力有限，在多數情況下，髓核會最先發生退變。髓核細胞（NPC）是椎間盤中央區域的主要細胞類型，可有效促進細胞外基質（ECM）合成并維持椎間盤微環境穩態。因此，髓核退變，尤其是髓核細胞的退行性改變，是椎間盤退變發生的核心機制。

根據最新研究，慢性炎癥、氧化還原失衡、端粒縮短、線粒體功能障礙、基因組不穩定性以及表觀遺傳變化會加速IVD中的NPC衰老，進而導致IVDD。目前證據表明，線粒體代謝有效調控IVDD的發病機制，即活性氧（ROS）的產生、生物能量代謝、炎癥反應、細胞凋亡以及與衰老相關的病理生理反應。線粒體代謝紊亂是ROS的主要來源，隨著IVDD的進展，ROS水平逐漸升高。過高的ROS水平與細胞核酸、脂質、蛋白質及其他大分子的損傷有關，影響正常的細胞機制和功能，導致細胞衰老或死亡。因此，針對線粒體代謝穩態和氧化應激是IVDD患者的潛在治療策略。

α-酮戊二酸（α-KG）是谷氨酸和谷氨酰胺的前體物質，同時也是三羧酸循環（TCA）的重要中間產物，可參與調控多條代謝通路與細胞間通訊途徑。此外，Tian等人的研究發現，體內循環α-酮戊二酸濃度會隨年齡增長逐漸降低，而補充α-酮戊二酸可降低全身性炎癥因子水平，從而延長衰老小鼠的壽命并改善其生存質量。鑒于椎間盤退變屬于慢性炎癥性年齡相關性疾病，補充α-酮戊二酸是否能夠緩解椎間盤退變的病程，這一問題引發了學界的探討。

除了作為細胞的能量來源外，線粒體還在鈣穩態、新陳代謝、氧化還原平衡和細胞器通訊中發揮重要作用。線粒體功能障礙與多種健康問題相關。研究表明，髓核細胞的存活、增殖及細胞外基質的生成，在很大程度上依賴于線粒體監控系統維持的健康線粒體質量，而線粒體自噬是該系統的核心環節。因此，精準調控線粒體自噬，對于維持椎間盤結構完整性具有重要意義。非編碼RNA（ncRNA）是一類缺乏蛋白質編碼潛力的RNA分子。依據核苷酸序列長度被劃分為lncRNAs和miRNA。miRNA也顯著影響IVDD的發病機制。越來越多的證據表明，lncRNA失調會影響NPC的多種基本細胞特性，從而參與IVDD的進展。然而，由于lncRNA數量龐大且機制復雜，研究人員很少關注IVDD中的lncRNA。

甲基化修飾是RNA修飾的主要類型之一，包括N6-甲基腺嘌呤（m?A）、N1-甲基腺嘌呤及5-甲基胞嘧啶等。其中，N6-甲基腺嘌呤修飾在真核生物中最為常見，可參與調控RNA的穩定性、核輸出、剪接及翻譯等多個代謝過程。作為一種可逆的轉錄后修飾方式，N6-甲基腺嘌呤修飾屬于表觀轉錄組調控的范疇，可在不改變DNA序列的前提下影響基因表達。該修飾具有動態可逆的特點，其水平由甲基轉移酶（如METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基化酶（如FTO、ALKBH5）共同調控。已有研究證實，N6-甲基腺嘌呤修飾對長鏈非編碼RNA的調控作用，參與了椎間盤退變的病程進展。

圖形摘要（摘自Cell Reports

本研究旨在探究α-KG對椎間盤退變的影響及其調控機制。研究發現，椎間盤退變患者髓核組織中α-KG水平顯著降低。補充α-KG可逆轉椎間盤退變髓核細胞的增殖抑制與凋亡現象，并恢復細胞外基質的代謝平衡。機制研究表明，α-KG可促進線粒體自噬并抑制活性氧生成，而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可阻斷上述效應。本研究還證實，異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是α-KG生成及線粒體功能維持的關鍵分子，其表達水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號軸調控。上述研究結果為椎間盤退變的治療提供了潛在靶點。

10.1016/j.celrep.2025.116793