Nat Coummn丨李薇揭示AKAP95通過(guò)相分離驅(qū)動(dòng)MLL白血病并提出新型療法

MLL 白血病是嬰幼兒和老年人患白血病中的常見(jiàn)類型。 MLL 融合蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄異常激活是 MLL 白血病，尤其是 MLL-AF9 導(dǎo)致的急性髓系白血病發(fā) 病 的 誘因 。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn) 染色質(zhì)以及與染色質(zhì)結(jié)合的蛋白（轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔因子、表觀修飾蛋白等） 以相分離的組織形式調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，而一些 RNA 結(jié)合蛋白 因 與新生轉(zhuǎn)錄本結(jié)合 而被招募到染色質(zhì)上 參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 RNA 結(jié)合蛋白是否通過(guò)相分離的方式 參與對(duì)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的調(diào)節(jié)，并且在 MLL 融合蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄異常激活中起作用還不清楚。是否能通過(guò) 調(diào)控蛋白質(zhì) 相分離 來(lái) 改善轉(zhuǎn)錄激活 的問(wèn)題 也引人思考。

2026 年 1 月 7 日， 湖南大學(xué)生物學(xué)院李薇教授 團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 雜志 發(fā)表論文

AKAP95 condensates regulate transcription and can be targeted in MLL-fusion driven oncogenesis，

研究人員首先通過(guò)生物大數(shù)據(jù)、病人樣品以及小鼠 MLL-AF9 模型說(shuō)明了， AKAP95 對(duì)于 MLL 白血病的發(fā)生和維持很重要。通過(guò)對(duì) AKAP95 ChIP-seq 聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組分析，他們發(fā)現(xiàn) AKAP95 偏好 地 結(jié)合在基因的啟動(dòng)子處，并且受 AKAP95 調(diào)控的靶基因中富集公認(rèn)的 MLL-AF9 靶基因。這 激發(fā)他們進(jìn)一步研究這種偏好特異性的分子基礎(chǔ)。

團(tuán)隊(duì)前期研究曾報(bào)道過(guò) AKAP95 具有相分離的特征。該研究中他們通過(guò)構(gòu)建相分離突變體在體內(nèi)、體外驗(yàn)證了相分離是 AKAP95 與 Pol II CTD 形成共聚體的分子基礎(chǔ)之一，而額外添加的 RNA 可以進(jìn)一步加劇共聚體的形成，因此，結(jié)合 RNA 和相分離是 AKAP95 招募 Pol II 激活 轉(zhuǎn)錄 的分子基礎(chǔ)。有意思地是， AKAP95 也可以和 MLL1 形成共聚體。他們發(fā)現(xiàn)相同的帶電荷氨基酸含量、互補(bǔ)的氨基酸凈電荷數(shù)可能是 AKAP95-IDR1 介導(dǎo) AKAP95 與 MLL1 N 端片段 發(fā)生共相分離的物理原因。這也解釋了為什么 MLL-AF9 靶基因相比于其它基因更加受 AKAP95 調(diào)控。

鑒于 AKAP95 相分離參與 MLL 白血病中的異常轉(zhuǎn)錄激活，研究人員嘗試通過(guò)靶向嵌合體技術(shù) “ 化解 ”AKAP95 凝聚體來(lái)抑制 MLL 白血病細(xì)胞生長(zhǎng)。他們將特異性結(jié)合 AKAP95 的一段多肽融合 DNAJ 多肽 。根據(jù) DNAJ 蛋白輔助 HSP70 的原理， 該融合多肽將 AKAP95 與 HSP70 橋接起來(lái)， 抑制了 AKAP95 發(fā)生相分離、 MLL-AF9 靶基因激活以及 MLL 白血病細(xì)胞生長(zhǎng)。該研究為治療其它凝聚體導(dǎo)致的疾病提供了可借鑒的思路。

湖南大學(xué)生物學(xué)院博士生嚴(yán)祥、欒永坤為論文的共同第一作者。湖南大學(xué)李薇教授為最后通訊作者。湖南大學(xué)生物學(xué)院石碧教授、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院江浩教授為共同通訊作者。

湖南大學(xué) 李薇教授實(shí)驗(yàn)室 關(guān)注 腫瘤發(fā)生過(guò)程中的表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，挖掘有潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型治療工具 （ Nature Cell Biology 2020, Nature 2021, Nature Communications 2026 ） 。 課題組常年招收博士后、博士生、碩士生，歡迎有生物 化學(xué)、基因組學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究背景的同學(xué)加入。實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁(yè) ：

https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/liwei2

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68192-4

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