浙江大學×同濟大學合作Science論文：內源逆轉錄病毒是開啟人類胚胎發育的關鍵鑰匙

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在人類早期胚胎發育過程中，合子基因組激活（ZGA）是一個關鍵事件，在此期間胚胎開始從自身基因組轉錄。這一過程需要對染色質景觀和轉錄網絡進行全局性重排。ZGA 失敗常常導致發育停滯，這是導致不孕和妊娠失敗的一個主要因素。盡管對哺乳動物 ZGA 模型的研究已經確定了對 ZGA 網絡至關重要的關鍵蛋白質編碼基因，但人類 ZGA 失敗和早期妊娠失敗的原因仍知之甚少，這可能反映了物種間存在顯著的調控差異。

2026 年 1 月 22 日，浙江大學醫學院梁洪青、張丹團隊，聯合同濟大學高紹榮院士及浙江大學愛丁堡大學聯合學院劉琬璐團隊（向陽泉、錢羽力、李錚一、王佳旭為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development 的研究論文。

該研究表明，一種古老的病毒殘留物——內源逆轉錄病毒MLT2A1，在人類合子基因組激活（ZGA）中發揮著至關重要的作用。MLT2A1 在 ZGA 期間通過與各種下游序列融合產生“嵌合 RNA”。這些“嵌合 RNA”與眾多 ZGA 基因相互作用，并形成一個自我擴增網絡，在 ZGA 期間促進廣泛的、從頭基因激活，幫助人類早期胚胎順利跨越這一關鍵發育里程碑，而降低 MLT2A1 活性則會阻止早期人類胚胎的發育。

因此，這項研究表明，古老的病毒序列已被重新利用來協調人類生命的最初階段，這一發現不僅深化了對人類生命起始階段調控的理解，也為改善輔助生殖技術提供了全新思路。

逆轉座子包括 LINE、SINE 和內源逆轉錄病毒（ERV）。它們在早期胚胎發育過程中高度活躍，并在 ZGA 期間構成物種特異性轉錄組的很大一部分。研究團隊推測，逆轉座子可能參與人類特異性 ZGA 調控。研究團隊利用經過倫理批準的人類體外受精（IVF）胚胎和體外重編程的八細胞（8C）樣細胞，研究了 ZGA 特異性逆轉座子對人類早期胚胎發育的貢獻及其功能影響。

研究團隊發現，內源逆轉錄病毒（ERV） 的一個亞家族MLT2A1在 ZGA 期間特異性上調，其缺失與人類 IVF 胚胎在 8C 階段的發育停滯相關。在人類胚胎和 8C 樣細胞中敲低 MLT2A1 RNA，會損害 ZGA 基因表達并阻滯發育進程。長讀長轉錄組分析顯示，大多數 MLT2A1 拷貝通過與下游序列（包括編碼和非編碼序列，尤其突出的是與其他逆轉座子亞家族）融合，產生了多樣的“嵌合 RNA”。

研究團隊通過 RNA 純化進行染色質分離實驗證明，這些“嵌合 RNA”的可變 3' 端融合區域增加了 MLT2A1 的序列復雜性，從而擴展了其基因組靶向潛力。另一方面，RNA Pull-down 結合質譜分析表明，“嵌合 RNA”上保守的 5' 端 MLT2A1 區域與異質核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結合，從而募集 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促進轉錄。MLT2A1 “嵌合 RNA”賦予的這種雙重策略確保了廣譜 ZGA 基因的全局誘導。

此外，通過比較整個 MLT2A1 亞家族與單個拷貝的敲低效果，研究團隊發現，MLT2A1 亞家族成員形成了一個自我放大的正反饋回路，以交叉激活彼此。這些結果表明，這些“嵌合 RNA”協調了一個穩健且決定性的 ZGA 轉換過程，這對于確保人類早期胚胎的發育至關重要。

MLT2A1通過合成異源“嵌合 RNA”來增強人類合子基因組（ZGA）激活

總的來說，這項研究證實了 MLT2A1 來源的“嵌合 RNA”是人類合子基因組激活（ZGA）期間協調全局轉錄激活的關鍵調控因子。MLT2A1 RNA 的獨特特征使它們能夠作為一個廣泛的調控網絡發揮作用，專門用于驅動定義 ZGA 的廣泛從頭轉錄。此外，這些研究結果表明，MLT2A1 RNA 可能是評估體外受精（IVF）胚胎質量，以及監測 ZGA 成功進展的潛在替代標志物。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257