重磅新發(fā)現(xiàn)：腸道“痛覺神經(jīng)”不僅感知疼痛，還能指揮免疫反應(yīng)

腸道不僅是我們消化吸收的場所，更是一個(gè)充滿復(fù)雜防御系統(tǒng)的免疫前線。每天，腸道黏膜直接面對(duì)著食物成分、微生物群落以及潛在病原體的多重挑戰(zhàn)。為了在這復(fù)雜環(huán)境中維持平衡，腸道演化出了一套精密的防御機(jī)制，包括上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型都參與著這類防御。不過，這些細(xì)胞之間如何協(xié)調(diào)工作卻一直是未解之謎。

2026年1月7日，美國康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）David Artis實(shí)驗(yàn)室在《自然》雜志發(fā)表的研究成功解答了這一問題。研究者發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上負(fù)責(zé)感知疼痛的腸道痛覺神經(jīng)，不僅能“感知危險(xiǎn)”，還能主動(dòng)調(diào)控腸道上皮和免疫系統(tǒng)，指揮機(jī)體清除寄生蟲感染。

當(dāng)腸道感染鞭蟲等寄生蟲時(shí)，痛覺神經(jīng)會(huì)被激活，釋放一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP） 的神經(jīng)肽。隨后，CGRP會(huì)啟動(dòng)后續(xù)一系列防御措施，包括促進(jìn)上皮細(xì)胞活化并釋放白介素信號(hào)，募集免疫細(xì)胞，啟動(dòng)II型免疫反應(yīng)。

過往一些文獻(xiàn)已經(jīng)提示，腸道上皮中的刷狀細(xì)胞（tuft cells）能夠感知寄生蟲并啟動(dòng)Ⅱ型免疫反應(yīng)；痛覺神經(jīng)可能參與免疫調(diào)節(jié)。新研究的第一作者張雯博士就曾于2022年發(fā)現(xiàn)[2]，高表達(dá)TRPV1的痛覺神經(jīng)可通過調(diào)控腸道微生物群，在腸道損傷和炎癥中發(fā)揮保護(hù)作用。

為了進(jìn)一步確認(rèn)痛覺神經(jīng)與抗寄生蟲之間的關(guān)系，張雯博士與研究團(tuán)隊(duì)首先通過化學(xué)遺傳技術(shù)在小鼠體內(nèi)調(diào)控了TRPV1痛覺神經(jīng)元。當(dāng)他們嘗試抑制這些痛覺神經(jīng)元時(shí)，腸道的刷狀細(xì)胞數(shù)量顯著減少了；作為免疫反應(yīng)核心的Ⅱ型天然淋巴細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，Ⅱ型免疫反應(yīng)下降；此外，小鼠清除寄生蟲的能力顯著受損。

而反過來激活這些痛覺神經(jīng)元時(shí)，則可以提升Ⅱ型免疫反應(yīng)，加速寄生蟲排出體外。這一系列結(jié)果清晰表明，痛覺神經(jīng)對(duì)于啟動(dòng)有效的免疫防御是必不可少的。

圖片來源：123RF

進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)痛覺神經(jīng)元被激活時(shí)，會(huì)伴隨著CGRP水平顯著升高。隨著CGRP的累積，這些信號(hào)會(huì)增加刷狀細(xì)胞的數(shù)量。同時(shí)，刷狀細(xì)胞在功能上也變得更加強(qiáng)大，展現(xiàn)出特定的炎癥相關(guān)基因特征。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)直接給予CGRP同樣能夠加速寄生蟲的清除。這表明，CGRP充當(dāng)了連接神經(jīng)系統(tǒng)與腸道上皮—免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)分子。

基于上述研究結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)全新的免疫調(diào)控模型。當(dāng)腸道受到寄生蟲感染、刺激時(shí)，痛覺神經(jīng)會(huì)首先響應(yīng)并釋放出CGRP。隨后，CGRP作用于刷狀細(xì)胞，促進(jìn)它們擴(kuò)增以及釋放免疫信號(hào)。最后，免疫細(xì)胞接收信號(hào)，并啟動(dòng)高效的免疫反應(yīng)并清除寄生蟲。

▲研究流程示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這項(xiàng)研究首次確立了痛覺神經(jīng)在腸道免疫防御中的指揮地位：它不僅僅是一個(gè)被動(dòng)的危險(xiǎn)信號(hào)感受器，而是能扮演主動(dòng)啟動(dòng)免疫防御程序的角色。

此外，由于Ⅱ型免疫與過敏性疾病、哮喘、代謝紊亂乃至腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，該研究為開發(fā)神經(jīng)–免疫調(diào)控的新型治療策略提供了重要理論基礎(chǔ)，也為理解疼痛、神經(jīng)信號(hào)與免疫穩(wěn)態(tài)之間的深層聯(lián)系打開了新的研究方向。

該研究由康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院David Artis實(shí)驗(yàn)室完成，張雯博士為論文第一作者。參與合作的研究團(tuán)隊(duì)還包括（但不限于）：美國西奈山醫(yī)學(xué)院Brian Kim實(shí)驗(yàn)室與Hongzhen Hu實(shí)驗(yàn)室、Allen Institute for Immunology的Ananda Goldrath實(shí)驗(yàn)室，以及美國國家科學(xué)院（NIH）Ronald Germain實(shí)驗(yàn)室等。

參考資料：

[1] W. Zhang et al., Neuro-epithelial circuits promote sensory convergence and intestinal immunity.

Nature

[2] W. Zhang et al., Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection.

Cell

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