告別 “試錯式” 研發！系統生物學 + 機器學習重構 CHO 細胞培養基設計邏輯

摘要：中國倉鼠卵巢（CHO）細胞制備單克隆抗體（mAbs）成為了生物制藥領域的 “明星細胞”。想要提高質量和實現產量最大化，優化細胞培養基是關鍵所在。本文梳理近5年培養基優化的技術演進，強調了系統生物學（SB）與機器學習（ML）的巨大潛力。在SB 與 ML 的融合模型下，為下一代培養基設計提供了全新思路。本文旨在用通俗語言拆解復雜技術，助力科研人快速 get 核心進展。

一、引言：CHO 細胞為何成為 “明星細胞”？

CHO 細胞—— 源自中國倉鼠卵巢的細胞系，是重組蛋白生產的“黃金平臺”。它的份額占市場中80%以上，其核心優勢也很明顯：可以準確模擬人體蛋白的翻譯后修飾，兼顧著不會感染人類病毒感染，還能在無血清培養基中高密度生長，直接將蛋白分泌到培養液中，大大降低分離難度。

單克隆抗體（mAbs）作為當前主流的治療藥物。2028 年全球銷售額預計突破3000億美元。而培養基配方直接影響CHO 細胞的生長、蛋白產量甚至糖基化修飾 —— 他們決定了藥物的抗藥性和穩定性。傳統培養基化方法早已跟不上產業需求，一場“技術革命”正在悄然發生。

二、培養基優化的 “前世今生”：從試錯到精準設計

“碰運氣”式的傳統培養基優化方案，主流有兩個培養基混合法和單因素試驗（OFAT）。前者是將培養基按不同比例混合測試，后者一次只調整一個成分。優點是操作簡單，缺點也很明顯可能出現成分之間的相互作用，耗費時間反復試驗才能得到勉強可用的配方。

而后升級為試驗設計法（DoE），是將統計模型分析多個成分的交互作用，比如Plackett-Burman設計用于篩選關鍵成分，中心復合設計用于精細優化。但成分通常含有50-100種成分的CHO 培養基，DoE 的試驗量會呈指數增長，當成分過多時，很難以應對非線性的復雜反應。

三、先進技術登場：系統生物學與機器學習的 “雙向奔赴”3.1 系統生物學：看透細胞代謝的 “底層邏輯”

系統生物學（SB）就像給細胞畫了一張“代謝地圖”，通過整合基因組學、轉錄組學、代謝組學等多組學數據，構建數學模型來解析細胞對培養基成分的響應機制。其中基因組尺度代謝模型（GEMs）是核心工具，從 2016 年的 iCHO1766 到 2023 年的 iCHO2441，模型涵蓋的反應、基因和代謝物數量不斷增加，預測精度也越來越高。

在研究過程中利用GEMs發現，當添加纈氨酸到培養基后，能顯著減少氨和乳酸在CHO 細胞中產生，同時促紅細胞生成素（EPO）的產量提升 25%。運用了組合數據，讓培養基設計從“盲目調整” 變成 “精準靶向”。

3.2 機器學習：AI驅動的“優化神器”

機器學習（ML）則走了另一條路—— 無需完全理解代謝機制，通過提供大量的數據建立數據庫，就能自動找出隱藏規律。從數據準備、模型訓練到預測優化，ML能處理高維度數據，快速鎖定關鍵成分。

研究者們為了優化鐵和鋅的濃度，用梯度提升決策樹算法，

能精準調控單抗的電荷變體比例；通過主動學習算法優化 HeLa-S3 細胞培養基，不僅提升了細胞活性，還減少了胎牛血清的使用量。還運用了監督學習、無監督學習、強化學習等不同算法，在成分篩選、聚類分析、過程控制中各顯神通。當然ML不是只有優點，模型的“黑箱”是它的“軟肋”，特性讓人難以解釋優化邏輯，而且非常依賴高質量數據。

四、1+1>2：融合模型才是終極答案

SB 或 ML單獨使用都有短板：SB 的模型構建復雜，對數據質量要求極高；ML 缺乏生物學解釋，泛化能力受限。而兩者的融合，恰好能取長補短。

融合模型主要有三種形式：A：用 ML 分析 SB 生成的通量組數據，挖掘隱藏規律；B：將多組學數據融入 GEMs，提升通量預測精度后再用 ML 驗證；C：用 ML 處理多組學數據，反過來優化 SB 模型。比如某研究將基因組尺度模型與 ML 結合，能動態預測 CHO 細胞培養中氨基酸的消耗變化，提前調整補料策略，避免產量損失。

實際應用中，這種融合模型已經展現出強大威力：有研究通過DoE、GEMs和PLS分析的組合，鎖定葡萄糖和纈氨酸為關鍵營養成分，優化后成功減少代謝抑制劑積累，顯著提升單抗產量；還有團隊用“多組學+ GEMs+ML” 策略，發現單抗高產不僅需要高細胞密度，更要優化氨基酸利用和氮代謝重編程。

融合模型已經展現出強大威力：如DoE、GEMs和PLS分析的組合，鎖定關鍵營養成分，減少抑制劑積累，顯著提升單抗產量；還有研究者利用“多組學+ GEMs+ML”，發現優化氨基酸利用和氮代謝重編程也是提高單抗產量的方法。

五、未來展望：從實驗室到產業化的距離

優化CHO 細胞培養基仍面臨挑戰：GEMs 的過度理想化假設，ML 模型需投入更多的數據進行機器自我學習，而融合模型其復雜度有待降低。

隨著工業 4.0 理念的滲透，未來科研人員無需再進行海量試錯，通過整合 SB 的機制理解與 ML 的數據優勢，就能快速設計出量身定制的培養基。對于生物制藥人來說，這不僅意味著研發成本降低，更能加速單抗等救命藥的上市進程。

或許用不了多久，CHO 細胞培養基優化將徹底告別 “經驗主義”，進入 “精準設計” 的新時代 —— 而這一切，都離不開系統生物學與機器學習的跨界協作。

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