精準伊線｜王嫻＆陸海琦教授：伊那利塞書寫乳腺癌精準治療新篇章

前言

PIK3CA基因突變是HR+/HER2-晚期乳腺癌常見的突變類型，通過激活PI3K/AKT/mTOR通路導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥，并與患者預(yù)后不良相關(guān)[1-2]。隨著高選擇性PI3Kα抑制劑伊那利塞的獲批，PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊哂瓉砹诵碌闹委熛ＭＲ聊抢?lián)合CDK4/6抑制劑與氟維司群的三藥聯(lián)合方案在INAVO120研究中展現(xiàn)出確切的療效和可控的安全性，開啟了PIK3CA突變型HR+/HER2-乳腺癌靶向治療新紀元。據(jù)此，本期《精準伊線》欄目特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院王嫻教授陸海琦教授，聚焦一例伊那利塞治療HR陽性晚期乳腺癌的診療經(jīng)過，分享伊那利塞在HR+/HER2-乳腺癌中的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，為乳腺癌臨床實踐提供更多參考。

病例介紹

患者情況：

患者，女，59歲；已絕經(jīng)（50歲），因“右乳癌術(shù)后6年余，肺轉(zhuǎn)移癌術(shù)后8月余”于2025-5-18入院。既往行右乳癌保乳根治術(shù)、右乳癌改良根治術(shù)、肺轉(zhuǎn)移癌部分切除術(shù)。

外院診療經(jīng)過：

• 2018-11-14：

于外院行右乳癌保乳根治術(shù)，術(shù)后病理示右乳粘液癌伴浸潤性微乳頭狀癌。免疫組化：CK5/6(-),P63(-),EMA（微乳頭外緣+），E-cad（微乳頭外緣-），ER(90%+)、PR（10%+）、HER-2(-)、AR（90%+）、CD34（血管內(nèi)皮+）、p53(-)、Ki-67（35%+）。術(shù)后分期不詳。2018-12-06行EC-T方案化療，放療，口服阿那曲唑內(nèi)分泌治療（約3年）。

• 2022-1-7

局部復(fù)發(fā)，伴右側(cè)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行右腋下淋巴結(jié)穿刺，病理示浸潤性癌，考慮乳腺來源。免疫組化示ER（90%，3+），PR（-），AR（90%，2+），HER2(0)，ki67 （15%+）。

• 2022-1-22

外院行右乳改良根治術(shù)，術(shù)后病理示：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌II級伴有微乳頭結(jié)構(gòu)和黏液分泌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：自檢腋窩淋巴結(jié)1/2,送檢“右腋窩淋巴結(jié)”0/1見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：A片：ER（90%，3+），PR（-），AR（80%1+），HER2(1+)，ki67 （15%+）；B片：ER(95%，3+)、PR（-）、AR(80%,2+)、HER-2(0)。術(shù)后行CDK4/6抑制劑+氟維司群內(nèi)分泌治療2年半至復(fù)發(fā)。

• 2024-09

發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，于外院行肺轉(zhuǎn)移病灶切除，術(shù)后病理：（右肺上葉尖段）轉(zhuǎn)移性癌，符合乳腺癌轉(zhuǎn)移，ER（弱，1%），PR（-），HER2(1+)。后行艾立布林化療9周期。

我院診療經(jīng)過：

• 2025-5-18：

患者自訴右側(cè)腋窩可及大小約2*1.5cm結(jié)節(jié)，局部皮膚破潰伴滲液。遂于我院就診。

查體：右側(cè)腋窩皮膚紅腫伴破潰，少量滲液。胸部陳舊性手術(shù)瘢痕，愈合可。其余無特殊。

• 2025-5-15行PET-CT：

右乳術(shù)后復(fù)查：右側(cè)胸壁術(shù)后改變；右側(cè)腋窩結(jié)節(jié)（1.6*1.5cm），考慮轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)；右側(cè)鎖骨區(qū)散在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；b.右肺上葉術(shù)后改變；雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG代謝未見增高，建議隨診；c.L4椎體及L5棘突FDG代謝增高，轉(zhuǎn)移待排，建議結(jié)合增強MR檢查或密切隨診。

• 2025-5-20：

腰椎MR增強：結(jié)合病史，L4腰椎，L5棘突轉(zhuǎn)移需考慮。

顱腦MR增強：顱腦MR掃描顱內(nèi)未見明顯異常。

• 2025-5-22行B超引導(dǎo)下右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢：

病理：（右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺）見轉(zhuǎn)移性低分化癌，伴大量壞死，結(jié)合病史及免疫組化符合乳腺來源。

免疫組化：CK-pan(AE1/AE3)(+)、ER(約80%，中等-強+）、PR（-）、Her2(0）,Ki67(約30%+），GATA-3（+），PD-L1(22C3):CPS＜5。

• 初步診斷：乳腺惡性腫瘤 rTxNxM1 IV 期、肺繼發(fā)惡性腫瘤、淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤、骨繼發(fā)惡性腫瘤。

治療：

• 2025-5-23起：

行另一種CDK4/6抑制劑+氟維司群內(nèi)分泌治療，待基因檢測回報。

• 基因檢測：PIK3CAp.E542K（Ⅰ類）

圖1. 患者基因檢測結(jié)果

• 2025-6-6起：

行伊那利塞+CDK4/6抑制劑+氟維司群內(nèi)分泌治療。伊那利塞：9mg，每天一次，4周為一個周期；CDK4/6抑制劑：每天1次，連續(xù)服用21天，停藥7天；氟維司群：500mg，第1天和第15天肌肉注射，28天一個周期。

• 療效評估：PR，患者疼痛改善，予地舒單抗（120mg q4w sc）抗骨質(zhì)破壞。

圖2 .患者療效評估

治療過程中，患者出現(xiàn)白細胞減少（II級）、中性粒細胞減少（III級）及高血糖（II級），口服二甲雙胍降糖出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)內(nèi)分泌科會診后更換為格列吡嗪聯(lián)合阿卡波糖，患者腹瀉好轉(zhuǎn)，降糖效果佳。

專家點評

Q1：能否請您簡要梳理這位患者的診治歷程，包括關(guān)鍵檢查結(jié)果、各階段核心治療方案及調(diào)整依據(jù)，并談?wù)勗摬±辛钅∠笊羁痰呐R床特點？

陸海琦教授

本例患者是一例59歲的絕經(jīng)后HR+/HER2-女性乳腺癌患者，2018年首次行手術(shù)治療，術(shù)后病理顯示ER高表達（90%+），經(jīng)輔助化療、放療及阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療3年后自行停藥。2022年出現(xiàn)腋窩局部復(fù)發(fā)，病理示ER表達強陽（90%、3+），外院行CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療，病情穩(wěn)定兩年余。2024年發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，肺切除術(shù)后ER為1%，行艾立布林化療，9周期后疾病進展，腋窩出現(xiàn)新發(fā)破潰結(jié)節(jié)。

2025年5月患者至我院就診，PET-CT提示腋窩、鎖骨上淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，完善鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢提示仍為ER高表達，考慮患者既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群PFS 2年+，且未出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移甚至內(nèi)臟危象，疾病進展相對緩慢，予以跨線更換另一種CDK4/6抑制劑+氟維司群治療。基因檢測明確PIK3CA突變后，及時調(diào)整為伊那利塞+CDK4/6抑制劑+氟維司群三藥聯(lián)合方案，6周即達PR，患者疼痛減輕，生活質(zhì)量明顯改善，治療過程中耐受性良好，不良反應(yīng)（AE）主要為2級白細胞減少、3級中性粒細胞減少和2級高血糖，予以二甲雙胍口服降糖后患者出現(xiàn)腹瀉AE影響生活質(zhì)量，經(jīng)內(nèi)分泌科會診后更換為格列吡嗪聯(lián)合阿卡波糖，患者腹瀉好轉(zhuǎn)，降糖效果良好。

這個病例給我印象最深的地方有以下幾方面：其一，患者不同轉(zhuǎn)移病灶ER表達展現(xiàn)出較強異質(zhì)性，從原發(fā)灶90%+到肺轉(zhuǎn)移灶1%，再到鎖骨上轉(zhuǎn)移灶80%，提示腫瘤分子特征的精準監(jiān)測至關(guān)重要。其二，患者通過基因檢測明確為PIK3CA突變，揭示了該患者存在潛在內(nèi)分泌耐藥的重要影響因素。基于INAVO120研究證據(jù)，及時采用伊那利塞三聯(lián)方案，僅6周即達PR，取得了良好療效。其三，不良反應(yīng)可通過多學(xué)科協(xié)作進行管理。針對伊那利塞相關(guān)高血糖，初始選用二甲雙胍控糖不耐受，及時聯(lián)合內(nèi)分泌科會診調(diào)整為格列吡嗪聯(lián)合阿卡波糖，在有效控糖的同時保障了治療持續(xù)進行，實現(xiàn)了療效與安全性的平衡。

Q2：在明確患者存在PIK3CA突變且已發(fā)生內(nèi)分泌耐藥后，您最終選擇“伊那利塞+CDK4/6抑制劑+氟維司群”聯(lián)合方案。能否請您談?wù)勥@一方案選擇的原因及考量？

陸海琦教授

PIK3CA基因突變是PI3K/AKT/mTOR通路常見的功能獲得性突變，可導(dǎo)致通路組成性激活，是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者預(yù)后不良的重要因素，并且僅通過抑制ER和CDK4/6可能無法改善其生存預(yù)后，成為臨床治療痛點[3-4]。

對此，全球Ⅲ期INAVO120研究帶來了新的生存希望[5]。研究結(jié)果顯示，對于PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞+CDK4/6抑制劑+氟維司群三藥聯(lián)合方案（伊那利塞組）的療效顯著優(yōu)于標(biāo)準的CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群方案（對照組）：伊那利塞組中位無進展生存期（PFS）長達17.2個月，較對照組的7.3個月顯著延長9.9個月（HR=0.42，95%CI 0.32-0.55）；中位總生存期（OS）達34.0個月，較對照組的27.0個月顯著延長7個月（HR=0.67，95%CI 0.48-0.94，p=0.0190）。

圖3. INAVO120研究PFS數(shù)據(jù)

圖4.INAVO120研究OS數(shù)據(jù)

此外，伊那利塞組的中位至首次化療時間（TFSC）較對照組更長（35.6個月 vs 12.6個月，HR=0.43，95%CI 0.30-0.60），提示伊那利塞三聯(lián)方案可有效推遲化療啟動時間。

圖5.INAVO120研究TFSC數(shù)據(jù)

安全性方面，伊那利塞組因AE導(dǎo)致的停藥率低（僅6.8%），且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。2025年3月，伊那利塞憑借INAVO120研究已獲得NMPA批準，成為PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療新選擇。

本例患者經(jīng)阿那曲唑、CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群等內(nèi)分泌治療后進展，基因檢測顯示存在PIK3CA p.E542K突變，存在明確的內(nèi)分泌耐藥不良因素，提示PI3K通路異常激活是內(nèi)分泌耐藥的重要機制，需在抑制ER和CDK4/6基礎(chǔ)上同步阻斷PI3K通路；在治療藥物選擇方面，患者雖然既往經(jīng)歷多線治療（內(nèi)分泌治療、化療），但總體腫瘤進展相對緩慢，轉(zhuǎn)移部位多為淋巴結(jié)、骨等，尚未出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟危象，同時患者既往化療耐受性差，希望尋求生活質(zhì)量更高的靶向治療。而HR+/HER2-晚期乳腺癌治療更強調(diào)排兵布陣，秉承“精準先行，有靶先打靶”的原則，應(yīng)盡量推遲化療、ADC等藥物啟動時間以減少相關(guān)不良反應(yīng)，達到延長生存與改善患者生活質(zhì)量的治療目標(biāo)。綜合來看，伊那利塞三聯(lián)方案的相關(guān)研究證據(jù)與患者的分子特征、治療需求等高度契合，該方案是本例患者實現(xiàn)個體化精準治療的合理選擇。

Q3：患者在治療期間出現(xiàn)高血糖且對二甲雙胍不耐受，后續(xù)通過調(diào)整降糖方案實現(xiàn)了安全管理。能否請您結(jié)合臨床經(jīng)驗，談?wù)勀谂R床中如何建立安全性事件監(jiān)測與管理體系？在平衡抗腫瘤治療療效與安全性方面，您有哪些實踐經(jīng)驗或多學(xué)科協(xié)作模式可以分享？

陸海琦教授

在臨床中，針對抗腫瘤治療相關(guān)安全性事件需建立全程、動態(tài)的監(jiān)測與管理體系[6]。治療前需全面評估發(fā)生風(fēng)險，以伊那利塞相關(guān)高血糖為例，治療前需綜合評估既往病史、以及是否存在相關(guān)風(fēng)險因素（如糖化血紅蛋白5.7%-6.4%，糖尿病前期，BMI≥30kg/m2，糖尿病家族史，妊娠期糖尿病史，任何其他增加高血糖風(fēng)險的因素等），對高危患者提前制定干預(yù)計劃[7]。治療中需根據(jù)藥物特性進行動態(tài)監(jiān)測，例如伊那利塞相關(guān)高血糖多在治療早期發(fā)生，我們會在治療第一周內(nèi)每3天監(jiān)測空腹血糖，之后3周每周監(jiān)測一次，逐步調(diào)整為每2周、每4周監(jiān)測，確保及時發(fā)現(xiàn)安全性事件。若出現(xiàn)安全性事件，需遵循“分級干預(yù)、個體化調(diào)整”的策略，根據(jù)患者基礎(chǔ)健康狀況、腫瘤類型、治療目標(biāo)及不良反應(yīng)類型制定個性化管理方案。

值得關(guān)注的是，多學(xué)科協(xié)作模式在不良反應(yīng)管理中具有重要作用[8]。尤其是復(fù)雜的安全性事件，可通過腫瘤內(nèi)科與內(nèi)分泌科、藥劑科等多學(xué)科協(xié)作，進行聯(lián)合評估、制定個性化方案。比如本例患者使用二甲雙胍控制高血糖時出現(xiàn)腹瀉，嚴重影響生活質(zhì)量，積極尋求內(nèi)分泌科專家會診后，調(diào)整為格列吡嗪聯(lián)合阿卡波糖方案，患者腹瀉好轉(zhuǎn)且降糖效果良好，充分體現(xiàn)了多學(xué)科協(xié)作的臨床價值。

專家總結(jié)

王嫻教授

在精準診療時代，“精準先行”已成為乳腺癌臨床決策的重要原則，旨在通過精準監(jiān)測明確患者特征，為個體化治療提供科學(xué)依據(jù)。HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA基因突變的發(fā)生率約達35%-40%[9]。該突變作為PI3K/AKT/mTOR通路異常激活的關(guān)鍵驅(qū)動，對內(nèi)分泌耐藥及預(yù)后不良有重要影響。因此，明確PIK3CA基因突變狀態(tài)并探索精準靶向PIK3CA突變的治療方案對優(yōu)化診療策略具有指導(dǎo)意義[2]。

伊那利塞是一種高選擇性PI3Kα抑制劑及突變體降解劑，為PIK3CA突變患者帶來了新的治療選擇。INAVO120研究證實，伊那利塞聯(lián)合CDK4/6抑制劑和氟維司群的三藥聯(lián)合的一線方案，較CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群方案可顯著改善PIK3CA突變患者的中位PFS和中位OS，并延遲患者的至首次化療時間，具有整體可耐受的安全性[5]。

本例患者經(jīng)精準檢測后明確為PIK3CA突變的內(nèi)分泌耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌，既往化療及CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療進展，及時采用伊那利塞三聯(lián)方案，6周即達到PR，疼痛減輕且生活質(zhì)量改善，證實了伊那利塞三聯(lián)方案的確切療效。目前，該患者仍在持續(xù)使用伊那利塞三聯(lián)方案治療，顯示出良好的治療耐受性，有望實現(xiàn)長期生存獲益。未來，隨著伊那利塞臨床應(yīng)用的深入，期待伊那利塞聯(lián)合CDK4/6抑制劑和氟維司群這一精準治療方案能惠及更多此類患者，助力實現(xiàn)長期生存與改善生活質(zhì)量的雙重獲益！

專家簡介

王嫻 教授

? 教授/主任醫(yī)師， 腫瘤學(xué)博士生導(dǎo)師

? 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科執(zhí)行主任

? 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院乳腺疾病診治中心副主任

? 浙江省衛(wèi)生領(lǐng)軍人才

? 中國醫(yī)藥教育協(xié)會臨床抗腫瘤用藥評價專委會副主委

? 浙江省醫(yī)學(xué)會化療與生物治療專委會候任主委

? 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專委會副主委

? 浙江省抗癌協(xié)會精準治療專委會副主委

? 浙江省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)會精準醫(yī)學(xué)分會副主委

? 浙江省數(shù)理學(xué)會腫瘤康復(fù)專委會副主委

? 中國抗癌協(xié)會中西醫(yī)整合腫瘤專委會委員

? 浙江省抗癌協(xié)會乳腺癌專委會常委等

陸海琦 教授

? 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

? 腫瘤學(xué)博士 副主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師 醫(yī)療組長

? 中國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展基金會乳腺腫瘤學(xué)組常委

? 浙江省醫(yī)學(xué)會腫瘤化療與生物治療分會青委會副主委

? 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專委會委員

? 浙江省抗癌協(xié)會家族遺傳腫瘤專委會委員

? 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤心臟病學(xué)專委會委員

? 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤精準診治專委會青委會副秘書長

? 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會青年委員

? 浙江省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會青年委員

? 浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤支持治療專委會青年委員

? 浙江省健康服務(wù)業(yè)促進會第一屆腫瘤防治專業(yè)委員會

乳腺癌多學(xué)科診治學(xué)組委員

? YBCSG長江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟委員會委員

? 浙江省科技專家?guī)旒夹g(shù)專家

? 廣東省基金評審專家?guī)鞂＜?/p>

? 廣東省高層次人才評審專家?guī)鞂＜?/p>

? 武漢市科技局專家?guī)鞂＜?/p>

? 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥中心訪問學(xué)者

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