北京
近日，北京生命科技研究院、國家煙草質量監督檢驗中心和煙草生物學效應重點實驗室的聯合研究團隊在《科學通報》發表了題為“煙堿與槲皮素聯用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結腸炎”的研究論文，首次提出并驗證了煙堿與槲皮素聯用作為潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis, UC）治療新策略的有效性。該研究通過多維度實驗證明，二者聯用能夠通過重塑腸道菌群、恢復短鏈脂肪酸水平、修復結腸屏障，抑制PI3K/AKT和NF-κB炎癥通路，顯著緩解結腸炎癥狀。該成果為UC的臨床治療提供了新思路，尤其為傳統藥物療效不佳的患者帶來希望。
潰瘍性結腸炎是一種慢性、復發性炎癥性腸病，病變主要累及結腸和直腸，因其病程遷延、易復發，被稱為“綠色癌癥”。該病全球發病率不斷攀升，已成為備受關注的公共衛生負擔。其發病機制復雜，涉及遺傳、環境、免疫異常、腸道菌群失調等多重因素。其中，腸道微生態失衡與黏膜屏障破壞被認為是UC發生與發展的核心環節。當前臨床治療以氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑為主，但存在副作用大、個體差異顯著、停藥易復發等問題。流行病學研究發現，吸煙與UC發病率呈負相關，提示煙草中的活性成分可能具有治療潛力。然而，煙堿作為煙草的主要活性成分，雖在臨床實驗中顯示出抗炎效果，卻因不良反應（如惡心、頭暈）在非吸煙者中應用受限。
近年來，研究表明煙堿可通過激活α7 nAChR受體，觸發“膽堿能抗炎通路”，從而抑制巨噬細胞等免疫細胞釋放促炎因子，發揮抗炎作用。然而，煙堿的臨床應用受限于其副作用和致癮性。為此，研究團隊通過生物信息學篩選，發現槲皮素（一種天然黃酮類化合物，同時也是α7煙堿型乙酰膽堿受體的正向變構調節劑）可能與煙堿產生協同抗炎效應。槲皮素是一種具有抗氧化、抗炎和免疫調節特性的天然成分，被報道具有改善UC的潛力。因此，研究團隊假設：將半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯用，不僅可增強治療效果，還能避免副作用。為此，他們構建了葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium salt, DSS）誘導的小鼠結腸炎模型，系統評估了這一聯合策略的有效性與機制。
研究采用C57BL/6J雄性小鼠，建立DSS誘導的急性UC模型，并將其分為多組進行干預，包括對照組、DSS模型組、陽性藥物（5-氨基水楊酸，即5-ASA）組、煙堿單用組、槲皮素單用組及煙堿+槲皮素聯合組。通過監測體重變化、疾病活動指數（Disease Activity Index, DAI）、結腸長度、組織病理學評分等指標，評估各組療效。此外，研究還綜合運用了16S rRNA測序、氣相色譜-質譜技術、蛋白質免疫印跡、轉錄組測序等方法，深入分析了腸道菌群結構、短鏈脂肪酸代謝、炎癥因子水平及關鍵信號通路的變化。
結果顯示，與單一用藥相比，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯用在小鼠體重恢復、DAI評分降低、結腸長度維持及組織病理學改善方面均表現出顯著優勢（圖1）。聯合治療還顯著上調了緊密連接蛋白ZO-1和黏蛋白MUC2的表達，有效修復了受損的腸道黏膜屏障?？梢?，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯合用藥顯著改善臨床癥狀與腸道屏障。
圖1 煙堿與槲皮素聯用顯著緩解DSS誘導的結腸炎癥狀。
（a）體重變化趨勢；（b）疾病活動指數評分；（c）結腸長度對比；（d）結腸組織H&E染色切片；（e）組織學評分；（f）促炎細胞因子水平。
通過16S rRNA測序，研究發現DSS處理導致小鼠腸道菌群多樣性下降，有益菌（如梭菌綱、真桿菌目）減少，促炎菌（如毛螺菌科）增多。而聯合用藥顯著逆轉了這一趨勢，恢復了菌群平衡。進一步代謝組學分析表明，聯合治療還顯著提升了乙酸、丁酸、丙酸和戊酸等短鏈脂肪酸的水平，這些代謝物在免疫調節和屏障修復中發揮關鍵作用?？梢姡摵嫌盟幹厮苣c道菌群與恢復代謝產物。
轉錄組與蛋白水平分析揭示，煙堿與槲皮素聯用可顯著抑制PI3K/AKT和NF-κB通路的激活。通過激動劑反向驗證實驗，研究確認這兩條通路的抑制是聯合治療發揮保護作用的核心機制。此外，研究還提出槲皮素作為α7 nAChR的正向變構調節劑，可能增強煙堿對該受體的激活效應，進而協同調控下游炎癥信號。可見，抑制PI3K/AKT與NF-κB炎癥通路是聯合用藥改善UC的重要分子機制。
本研究首次系統闡明了煙堿和槲皮素聯用在潰瘍性結腸炎治療中的協同效應與作用機制。該策略不僅有效緩解了結腸炎癥狀，還通過“菌群-代謝物-上皮細胞”軸實現了對腸道微環境的整體調控，為UC的臨床治療提供了新思路。盡管前景可觀，研究團隊也指出該策略在臨床轉化中仍面臨挑戰，槲皮素的口服生物利用度低，可借助納米載體等技術提升其吸收與靶向性；長期用藥安全性也需進一步評估。未來可進一步開展臨床前安全性與藥代動力學研究，并探索該聯合方案在其他炎癥性腸病中的應用潛力。只有基礎研究與應用轉化雙輪驅動，才能將這一新型治療策略推向臨床。
馬歡歡（北京生命科技研究院）為第一作者。侯宏衛研究員與陳歡研究員為共同通訊作者。胡清源研究員對本研究的設計與實施提供了重要指導。研究獲得北京生命科技研究院一般項目（2023000CC0160） 資助。作者感謝所有參與本研究的實驗人員與合作單位在技術支持和數據分析中提供的幫助。
文章信息
馬歡歡，王紅娟，陳歡，等.煙堿與槲皮素聯用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結腸炎. 科學通報, 2026.
https://doi.org/10.1360/CSB-2025-5305
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