切斷炎癥源頭！哈佛大學最新：二甲雙胍能阻止細胞“垃圾”外泄，從源頭上抑制慢性炎癥

　　題圖|Pixabay

　　撰文 | 宋文法

　　慢性炎癥是驅動衰老和多種老年病的關鍵因素，而急性炎癥是機體對抗感染的重要反應，因此，抑制慢性炎癥而不影響急性炎癥反應，是對抗衰老的理想策略。

　　既往臨床和動物研究已證實，熱量限制、雷帕霉素和二甲雙胍等代謝干預可延長健康壽命并抑制慢性炎癥，然而，尚不清楚代謝干預與炎癥信號通路之間的作用機制。

　　胞質染色質片段（CCF），是衰老、DNA損傷或癌基因激活細胞中出現直徑約2 μm的染色質碎片，其被細胞質中cGAS蛋白識別后激活cGAS-STING通路，是慢性炎癥的關鍵推手。由于其直徑遠大于核孔（約100納米），尚不清楚其如何從細胞核進入細胞質。

　　2026年1月16日，麻省總醫院/哈佛大學研究團隊在"Nature Aging"期刊上發表了一篇題為"Metformin inhibits nuclear egress of chromatin fragments in senescence and aging"的研究論文。

　　研究顯示，衰老細胞中的染色質片段會從細胞核外遷至細胞質，激活cGAS-STING通路，引發慢性炎癥，而二甲雙胍可通過激活AMPK抑制CCF的核外遷，進而從源頭上抑制衰老炎癥，且這一過程不影響急性炎癥反應，為精準靶向炎癥衰老提供了科學依據。

　　圖：論文截圖

　　在這項研究中，研究團隊首先通過細胞實驗證實，染色質片段（CCF）進入細胞質的機制類似于病毒的核外遷過程，依賴于關鍵的核外轉運蛋白（ESCRT-III復合物和Torsin復合物），進而激活cGAS-STING通路，引發慢性炎癥。

　　然而，抑制轉運蛋白可將CCF滯留在核膜上，顯著降低炎癥反應。

　　進一步研究發現，二甲雙胍或低葡萄糖環境，可通過激活AMPK通路，導致轉運蛋白ESCRT-III中的關鍵蛋白ALIX被磷酸化并降解，從而阻止CCF核外遷，相當于關閉了其出口。

　　二甲雙胍/葡萄糖限制降低ALIX蛋白、炎癥水平（圖：論文截圖）

　　最后，研究團隊在老年小鼠模型中證實，二甲雙胍處理3周后，顯著降低了小鼠小腸中ALIX蛋白、CCF、炎癥水平，證實了這一機制在生物體內的有效性。

　　值得一提的是，這一機制僅影響慢性炎癥，不影響急性炎癥反應，為開發精準抗炎手段奠定了理論基礎。

　　研究指出，這項研究首次揭示了代謝干預-核外遷-慢性炎癥之間的關聯，結果不僅解釋了二甲雙胍的抗衰老機制，還為開發更安全有效的抗衰老藥物提供了靶點，例如，抑制ALIX蛋白或核外遷相關蛋白，可精準靶向慢性炎癥。

　　綜上，結果表明，染色質片段核外遷是驅動慢性炎癥的關鍵因素，而二甲雙胍可通過激活AMPK通路阻斷這一炎癥源頭，且這一過程不影響急性炎癥反應，為開發抗衰老療法提供了全新靶點。

　　參考文獻：

　　https://doi.org/10.1038/s43587-025-01048-0