內(nèi)科學(xué)年鑒發(fā)表目標(biāo)模擬試驗(yàn)：2型糖尿病患者接受他汀治療的療效和安全性

2025年12月30日，《內(nèi)科學(xué)年鑒》發(fā)表了一項(xiàng)目標(biāo)模擬試驗(yàn)，對2型糖尿病成人患者按照基線心血管疾病預(yù)測風(fēng)險分層后，評估他汀類藥物用于心血管疾病一級預(yù)防的療效和安全性。研究顯示：2型糖尿病成年患者啟動他汀類藥物用于一級預(yù)防，與全因死亡率和主要心血管疾病風(fēng)險降低相關(guān)。

原文鏈接：https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-25-00662

研究背景

2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）風(fēng)險升高，由于性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度以及合并癥等因素的影響，不同T2DM患者的CVD風(fēng)險具有相當(dāng)大的異質(zhì)性。

對于T2DM患者的他汀類藥物治療，指南給出了基于10年CVD預(yù)測風(fēng)險用于指導(dǎo)啟動治療，但不同指南的建議并不一致。幾項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了他汀類藥物在T2DM中的有效性和安全性，但并未基于基線期預(yù)測的CVD風(fēng)險進(jìn)行受試者招募，未納入40歲以下的患者，隨訪時間也較短。

他汀類藥物已廣泛普及，不太可能再開展大規(guī)模的實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估其在10年CVD風(fēng)險預(yù)測值較低的T2DM人群中的長期效果。

本研究利用目標(biāo)模擬試驗(yàn)，根據(jù)基線10年CVD風(fēng)險對T2DM患者進(jìn)行分層，比較啟動與不啟動他汀類藥物治療的有效性和安全性。

研究方法

研究設(shè)計

本研究利用英國初級保健數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)目標(biāo)模擬試驗(yàn)（target trial emulation）。目標(biāo)模擬試驗(yàn)旨在防止觀察性研究設(shè)計中遇到的一些常見缺陷，例如永恒時間（immortal time）和選擇性偏倚。

該目標(biāo)模擬試驗(yàn)旨在評估他汀類藥物在 T2DM患者中用于CVD一級預(yù)防的有效性和安全性，并根據(jù)QRISK3預(yù)測的基線10年CVD風(fēng)險進(jìn)行分層。QRISK3在英國人群中已得到廣泛驗(yàn)證，也是2014年NICE指南中推薦用于指導(dǎo)他汀類藥物啟動決策的風(fēng)險預(yù)測工具。由于本研究使用的是英國數(shù)據(jù)，因此選擇QRISK3來預(yù)測10年CVD風(fēng)險進(jìn)行分層。

數(shù)據(jù)來源和納排標(biāo)準(zhǔn)

本研究使用了英國 IQVIA 醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫（IMRD）中，2005-2016年間確診為T2DM的25-84歲患者。排除以下患者：1型糖尿病；基線有冠狀動脈疾病、心梗、卒中、心衰、肌病、肝病、風(fēng)濕性心臟病、精神分裂癥或癌癥病史；基線前6個月內(nèi)曾使用過貝特類藥物或其他降脂藥物、阿司匹林、地高辛或抗精神病藥物；以及基線時病史記錄少于1年；基線前有他汀類藥物用藥史。

治療策略和隨訪

本研究采用了一種序貫試驗(yàn)（sequential trial）方法，比較基線時啟動和未啟動他汀類藥物治療患者的結(jié)局風(fēng)險差異。

在參與者入組期間的每一個日歷月，所有符合條件的患者均根據(jù)其基線10年QRISK3評分被分為4組：低風(fēng)險（QRISK3 評分<10%）、中等風(fēng)險（10%-19%）、高風(fēng)險（20%-29%）、極高風(fēng)險（≥30%）。

在每個 QRISK3 分層內(nèi)，新啟動他汀的患者與未啟動他汀的患者按照1:4的比例，基于基線協(xié)變量進(jìn)行傾向評分匹配（PSM）。

患者從基線開始隨訪，直至發(fā)生結(jié)局事件、死亡、轉(zhuǎn)出注冊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、注冊機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)收集結(jié)束、或研究的截止日期（2021年12月31日），以先發(fā)生者為準(zhǔn)。如果患者滿足多個“人-試驗(yàn)（person-trials）”的入組標(biāo)準(zhǔn)，可多次進(jìn)入研究。

圖.患者納排和人-試驗(yàn)篩選流程

注：person-trials（人-試驗(yàn)）是一個特定概念，指的是將每個參與者在不同時間點(diǎn)符合入組條件的情況，視為獨(dú)立的“試驗(yàn)”個體來處理。這通常用于動態(tài)隊列研究中，允許同一個人在不同時期多次“進(jìn)入”和“退出”研究，以更準(zhǔn)確地反映隨時間變化的暴露狀態(tài)。

協(xié)變量

基線協(xié)變量包括：年齡、性別、吸煙、種族、Townsend剝奪指數(shù)、基線時QRISK3評分、基線前存在的合并癥（高血壓、外周血管疾病、房顫、血脂異常、慢阻肺病或癡呆癥）、基線前6個月內(nèi)的用藥情況（胰島素、口服降糖藥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或利尿劑）、臨床參數(shù)（收縮壓和舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]、甘油三酯、糖化血紅蛋白和估算腎小球?yàn)V過率）。

時變協(xié)變量包括上述除年齡、性別和種族外的所有協(xié)變量，并按月更新，其中臨床參數(shù)采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法處理。

結(jié)局

主要結(jié)局是全因死亡率和主要CVD，后者為心梗、卒中和心衰的復(fù)合結(jié)局。次要結(jié)局包括心梗、卒中、心衰、肌病和肝功能異常。

統(tǒng)計分析方法

研究估算了意向性治療（ITT）效應(yīng)（即治療啟動的效應(yīng)）和符合方案集（PP）效應(yīng)（即啟動并持續(xù)接受治療的效應(yīng)）。

通過Pooled logistic模型計算主要結(jié)局在10年時的絕對風(fēng)險差（risk differences, RDs）和風(fēng)險比（RRs）。使用多重填補(bǔ)法處理缺失數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

傾向評分匹配后，各QRISK3評分分層中納入的“人-試驗(yàn)”情況為：

• QRISK3評分<10%：納入64,589次“人-試驗(yàn)”；12,933在基線時開始使用他汀類藥物；

• QRISK3評分10%-19%：117,630次“人-試驗(yàn)”；23,546使用他汀類藥物；

• QRISK3評分20%-29%：101,262次“人-試驗(yàn)”；20,280使用他汀類藥物；

• QRISK3評分≥30%：135,067次“人-試驗(yàn)”；27,043使用他汀類藥物。

ITT分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為81個月，未啟動組為75個月。兩者分別發(fā)生6,858例和32,606例全因死亡，以及5,682例和26,677例主要CVD事件。

在所有QRISK3分層中，啟動他汀治療均與全因死亡率和主要CVD風(fēng)險降低（包括復(fù)合結(jié)局的各項(xiàng)獨(dú)立組分）相關(guān)。QRISK3評分<10%的低風(fēng)險分層中，啟動他汀治療帶來的全因死亡率10年絕對風(fēng)險降低了0.53%（95% CI 0.08%至0.90%）；主要CVD事件降低了0.83%（95% CI 0.34%至1.28%）。

關(guān)于他汀類藥物相關(guān)的危害，在所有QRISK3分層中，啟動與未啟動他汀治療在肌病和肝功能障礙風(fēng)險方面均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

表. 不同風(fēng)險分層中，啟動與未啟動他汀治療的結(jié)局風(fēng)險對比（ITT分析）

PP分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為60個月，未啟動組為57個月。隨訪期間分別發(fā)生4,064例和30,561例全因死亡，4,246例和24,055例主要CVD事件。

與ITT一致，PP分析中持續(xù)接受他汀治療可顯著降低所有QRISK3分層患者的全因死亡率和主要CVD風(fēng)險（包括復(fù)合結(jié)局的各項(xiàng)獨(dú)立組分），且其效應(yīng)量大于ITT分析。

圖.啟動與未啟動他汀治療的全因死亡率風(fēng)險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

圖.啟動與未啟動他汀治療的CVD結(jié)局風(fēng)險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

當(dāng)采用包含肌肉疼痛的更廣泛定義時，ITT分析和PP分析中基線QRISK3評分<10%的患者、PP分析中QRISK3評分10%-19%的患者中，顯示啟動他汀治療與肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的輕微風(fēng)險增加相關(guān)。其他ITT和PP分析的主要結(jié)果在敏感性分析中均保持一致。

目標(biāo)模擬試驗(yàn)顯示，在基線CVD預(yù)測風(fēng)險的所有分層中，他汀治療均與全因死亡率和主要CVD疾病風(fēng)險降低相關(guān)。就他汀類藥物用于T2DM一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)而言，本研究補(bǔ)充并增強(qiáng)了其外部有效性。

研究結(jié)果也支持當(dāng)前歐洲指南，即推薦LDL-C水平高于2.6 mmol/L的中風(fēng)險T2DM患者啟動他汀類藥物治療。

研究關(guān)鍵啟示：

• 在初級保健中啟動他汀類藥物治療，T2DM及血脂異常患者的全因死亡率和主要CVD疾病風(fēng)險降低持續(xù)相關(guān)。

• 研究結(jié)果強(qiáng)化了他汀類藥物的長期安全性。

• 研究結(jié)果有助于為患者和臨床醫(yī)生提供關(guān)于他汀類藥物使用的個性化決策信息，并為低風(fēng)險患者使用他汀類藥物進(jìn)行CVD一級預(yù)防提供真實(shí)世界效益證據(jù)。

研究局限性

• 可能存在殘余混雜因素。

• 研究人群完全來自英國，主要為白人，可能會限制研究結(jié)果的普遍適用性。

• 數(shù)據(jù)中年輕（<40歲）和年老（>75歲）T2DM患者的結(jié)局事件數(shù)量有限，需要針對這些人群進(jìn)行進(jìn)一步研究。

• 未探討T2DM患者啟動他汀類藥物治療是否可能與血糖控制惡化相關(guān)。

研究結(jié)論

T2DM成年患者基于基線期QRISK3評分風(fēng)險的所有分層中，啟動他汀類藥物治療與全因死亡率和主要心血管疾病風(fēng)險降低相關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)考慮在所有T2DM成年患者中考慮他汀類藥物的獲益，即使其短期預(yù)測心血管疾病風(fēng)險較低。

附錄：如何使用觀察性數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)模擬試驗(yàn)

參考文獻(xiàn)： Ann Intern Med. 2025 Dec 30. doi: 10.7326/ANNALS-25-00662.

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