解決化療耐藥性！天津醫科大學腫瘤醫院：潛在的新型胰腺癌治療策略

近日，天津醫科大學腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Mitochondrial Calcium Uniporter Drives Chemoresistance in Pancreatic Cancer via Glutathione-Mediated Stemness Maintenance”，本研究中，通過利用整合的單細胞 RNA 測序技術，研究人員發現線粒體鈣單向轉運體（MCU）的上調可能有助于胰腺導管腺癌（PDAC）的化療耐藥性和干性維持。MCU 在化療耐藥的 PDAC 腫瘤中高表達，并與增強的癌癥干細胞特性相關。MCU 的基因敲低或藥理學抑制會破壞 GSH 合成，抑制干性，并恢復對白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱（AG）的敏感性。高通量篩選鑒定出 MCU 抑制劑 NB-598，其與 AG 聯合使用在臨床前模型中抑制腫瘤生長。這些發現為解決 PDAC 的化療耐藥性提供了潛在的新治療策略。

聚焦胰腺導管腺癌：化療耐藥困境與分子機制探索需求

01

胰腺導管腺癌（PDAC）仍是致死率最高的惡性腫瘤之一，其 5 年生存率極低，這在很大程度上歸因于治療耐藥性。盡管白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱（AG）的聯合化療方案已成為標準的一線治療方案，但由于其內在和獲得性耐藥性，臨床獲益仍然有限。這凸顯了迫切需要揭示 PDAC 化療耐藥的分子機制。

NB-598 在體內表現出良好的耐受性并產生協同敏感化作用

02

在裸鼠模型中，研究人員評估了NB-598和AG聯合療法在安全劑量下的療效和毒性概況，使用MCUi4進行比較。研究結果初步驗證了NB-598聯合AG治療在體內的安全性和有效性。

隨后，研究人員在基因工程改造的 KPC 小鼠胰腺導管腺癌（PDAC）模型中研究了 AG 和 NB-598 治療的效果。通過超聲成像監測 KPC 小鼠 PDAC 腫瘤的形成情況。當腫瘤體積達到約 50 立方毫米時，將小鼠隨機分配到四個治療組（溶劑組、AG 組、NB-598 組或聯合治療組）。經過四周的治療，AG 和 NB-598 分別使 KPC 腫瘤體積減少了 43%和 29%，而聯合治療使腫瘤體積減少了 79%，這與研究人員在原位腫瘤模型中的觀察結果一致。在患者來源的腫瘤類器官（PDO）模型中，研究人員給予 NB-598 與 AG 聯合用藥，并測量了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3/7 的激活水平作為細胞凋亡的指標。如預期的那樣，NB-598 使 PDO 對 AG 誘導的細胞凋亡更敏感，且具有劑量依賴性的協同效應。此外，研究人員使用攜帶 PDX 腫瘤的 NSG 小鼠模型來確定飲食中剝奪絲氨酸和甘氨酸是否能增強化療敏感性。通過使用 18F-脫氧葡萄糖作為示蹤劑的正電子發射斷層掃描進一步驗證了單藥治療和聯合治療對腫瘤生長的抑制作用。研究人員發現，線粒體鈣單向轉運體（MCU）抑制與絲氨酸和甘氨酸飲食剝奪相結合，進一步增強了腫瘤對 AG 治療的敏感性。對指定治療組腫瘤組織的 Ki67 染色也表明，聯合治療顯著抑制了腫瘤增殖。最后，研究人員使用原位腫瘤模型驗證了這種聯合策略的生存益處。研究結果表明，NB-598 聯合 AG 以及絲氨酸和甘氨酸飲食剝奪顯著延長了荷瘤小鼠的生存期?？傊?，這些發現表明，靶向 MCU-絲氨酸-GSH 軸為胰腺導管腺癌（PDAC）的治療提供了一種潛在的方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507346

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