重磅研究！廣東醫(yī)科大學(xué)張晶晶團(tuán)隊(duì)繪制首個(gè)斑馬魚(yú)腦血管發(fā)育的時(shí)空?qǐng)D譜，揭示血腦屏障形成的關(guān)鍵基因

第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

1月31日，廣東醫(yī)科大學(xué)張晶晶團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究：繪制首個(gè)斑馬魚(yú)腦血管發(fā)育的時(shí)空?qǐng)D譜。該研究首次整合三維血管網(wǎng)絡(luò)重建、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)繪制了斑馬魚(yú)胚胎至幼魚(yú)階段（3-11天）腦血管發(fā)育的高分辨率全景圖譜，并鑒定出三個(gè)對(duì)血腦屏障完整性至關(guān)重要的新基因。

多維技術(shù)突破，揭示腦血管發(fā)育規(guī)律

斑馬魚(yú)腦血管發(fā)育的時(shí)空解碼策略

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)模型，結(jié)合激光共聚焦成像和三維重建技術(shù)，首次量化分析了早期腦血管網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚(yú)腦血管發(fā)育存在從外側(cè)血管化向腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管生成的模式轉(zhuǎn)變，其中中腦和后腦區(qū)域在3-11天呈現(xiàn)顯著的血管重塑，而前腦血管在3-6天保持穩(wěn)定，至11天出現(xiàn)快速生長(zhǎng)。

單細(xì)胞測(cè)序解析六類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞亞型

斑馬魚(yú)腦血管發(fā)育過(guò)程中六種內(nèi)皮細(xì)胞亞型的特異性特征

通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中鑒定出6個(gè)功能各異的亞型：動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管生成內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和有絲分裂內(nèi)皮細(xì)胞。其中，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作為顱內(nèi)血管的主要組成部分，特異性高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和緊密連接蛋白等功能模塊，且其表達(dá)水平隨發(fā)育階段動(dòng)態(tài)上升。

斑馬魚(yú)與哺乳動(dòng)物內(nèi)皮細(xì)胞亞型的保守性

空間轉(zhuǎn)錄組精確定位細(xì)胞分布

基于IISS技術(shù)的斑馬魚(yú)發(fā)育過(guò)程中腦血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)皮細(xì)胞類(lèi)型定位

研究首次將改進(jìn)型原位測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于全腦血管網(wǎng)絡(luò)定位，成功構(gòu)建了內(nèi)皮細(xì)胞亞型的空間分布圖譜。數(shù)據(jù)顯示，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在顱內(nèi)血管中占比超過(guò)50%，且在發(fā)育過(guò)程中逐漸富集于中腦和后腦的腦實(shí)質(zhì)血管。有趣的是，同一血管段內(nèi)可同時(shí)存在四種內(nèi)皮細(xì)胞亞型，提示腦血管發(fā)育的高度復(fù)雜性。

基因功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)血腦屏障調(diào)控新靶點(diǎn)

zgc:158423與slc16a1a代表基因?qū)δX血管發(fā)育的影響

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，發(fā)現(xiàn)三個(gè)毛細(xì)血管特異性高表達(dá)基因（slc16a1a、zgc:158423和cldc1）對(duì)腦血管發(fā)育和血腦屏障功能具有關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)表明，slc16a1a和zgc:158423基因敲除后，斑馬魚(yú)出現(xiàn)腦血管結(jié)構(gòu)異常和血腦屏障泄漏，而cldc1缺失則導(dǎo)致腦血管穩(wěn)定性下降和出血風(fēng)險(xiǎn)增加。進(jìn)一步分析人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其同源基因SLC16A1和SLC3A2與腦梗死、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在潛在關(guān)聯(lián)。

跨物種比較分析顯示，斑馬魚(yú)與哺乳動(dòng)物（小鼠、人類(lèi)）的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組層面高度保守，特別是在毛細(xì)血管功能模塊的表達(dá)模式上呈現(xiàn)顯著一致性。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了斑馬魚(yú)作為研究腦血管發(fā)育和疾病模型的可靠性。

研究意義與未來(lái)展望

該研究通過(guò)多組學(xué)整合分析，首次在時(shí)空維度上連接了腦血管的基因表達(dá)、細(xì)胞類(lèi)型和三維結(jié)構(gòu)，為理解腦血管發(fā)育提供了全新視角。

這項(xiàng)成果不僅為腦血管疾病的研究提供了重要數(shù)據(jù)資源，未來(lái)還有望為血腦屏障相關(guān)藥物遞送策略和神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供新靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68995-z

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