2026 ADC新風口：親水性連接子成下一代核心競爭點

截至目前，FDA 已批準 15 款 ADCs 上市，超千款產品處于不同研發階段，然而疏水載荷引發的聚集、體內清除快、治療窗口窄等問題，始終是限制 ADCs 向高藥物抗體比（DAR）、高療效升級的關鍵瓶頸。

而親水連接子的出現，為破解這一難題提供了核心解決方案。近日，南方科技大學王鵬教授和吳奎教授團隊在《Journal of Controlled Release》發表的綜述，系統梳理了親水連接子在下一代 ADCs 中的設計、應用與發展前景，揭示了其如何通過屏蔽疏水載荷的脂溶性，全方位提升 ADCs 的成藥性。

疏水載荷引發的系列難題

ADCs 由抗體、細胞毒載荷和連接子三部分構成，其作用機制依賴連接子在血液循環中保持穩定，避免載荷提前釋放引發全身毒性，同時在腫瘤細胞內高效裂解，釋放活性載荷實現殺傷。然而， 臨床 所用的細胞毒性載荷多為 疏水性載荷 ， ，這一特性雖能提升載荷的膜通透性和旁觀者效應，卻帶來了致命問題： 高 DAR 下極易引發 ADC 聚集沉淀，導致體內快速清除、靶向性下降，同時非特異性攝取增加，顯著加劇脫靶毒性 。此外，疏水連接子還會降低 ADCs 的水溶性，增加制劑研發難度，這些問題共同制約了 ADCs 的療效提升和臨床應用。

因此，在連接子中引入親水基團，成為平衡 ADCs 高 DAR 與高成藥性的核心策略 —— 通過提升整體親水性，從根源上減少聚集、增強血漿穩定性、擴大治療窗口，讓高 DAR ADC 從實驗室走向臨床成為可能。

常見的 連接子：經典骨架 + 親水 側鏈

1 、經典骨架

目前 ADC 研發中，經過臨床驗證的常見連接子主要 有VC/VA二肽，GGFG四肽：

• VC 二肽憑借優異的臨床驗證數據應用最為廣泛，但親水性存在短板；

• VA 二肽親水性略優于 VC，能在一定程度上降低聚集風險；

• GGFG 四肽則以更高的親水性脫穎而出，可適配 DAR 8 等高載荷設計，成為高 DAR ADC 的優選骨架。

新興連接子進一步突破親水性與特異性瓶頸：

• AAA 三肽、AAN 三肽不僅親水性更強，還具備精準的酶識別特異性，能實現腫瘤細胞內的選擇性裂解；

• β- 葡萄糖醛酸苷憑借固有優異親水性，搭配腫瘤特異性酶切割機制，在提升 ADC 水溶性的同時降低脫靶毒性；

• TMALIN 連接子展現出突出優勢，其在生理 pH 條件下 ClogD 低至 - 4.74，親水性表現卓越，更創新采用腫瘤微環境與溶酶體雙釋放機制，大幅提升了載荷釋放的精準性與高效性。

各類連接子的具體切割位點及親水性指標（ClogP 值）詳見下圖。

2、親水性修飾

在上述常見連接子及 TMALIN 等創新連接子基礎上，引入親水修飾是提升 ADC 成藥性的關鍵 。

（1）聚乙二醇（PEG）修飾：經典親水方案，技術成熟且應用廣泛

PEG 是藥物親水修飾中最常用的單元，其親水性源于大量醚鍵與水分子的氫鍵相互作用，能顯著提升 ADC 的水溶性和血漿半衰期。PEG 修飾的核心在于 精準調控長度、構型和修飾位點 ：

長度優化 ：短鏈 PEG（n≤8）可實現 DAR 5-7 的 ADC 制備，長鏈 PEG（如 PEG ?? ）能支持 DAR 8 的均一 ADC，但 PEG 長度存在 “平臺效應”—— 超過 PEG ? 后，進一步增加長度對親水性的提升效果微弱，反而可能增加免疫原性風險。

構型選擇 ：分支 PEG（如 PEG ?? 分支結構）相比線性 PEG，能提供更強的空間位阻，更好地屏蔽疏水載荷的脂溶性，減少非特異性攝取。研究表明，采用分支 PEG 修飾的 VC-PABC 連接子，ADC 聚集率僅為 2.1%，遠低于線性 PEG 修飾的 5.8%。

修飾位點 ：PEG 修飾位置優先選擇連接子中段或靠近載荷的區域，能最大化發揮疏水屏蔽作用。例如，在 Val-Lys 連接子靠近紫杉醇載荷的位置引入分支 PEG ?? ，成功實現 DAR 8 的紫杉醇 ADC 制備（紫杉醇因極強疏水性，此前極少用于 ADC），且該 ADC 的血漿半衰期延長至 3.2 天，抗腫瘤活性顯著優于未修飾版本。

但 PEG 修飾也存在固有缺陷：① 免疫原性，反復給藥可能引發抗 PEG 抗體產生，導致 ADC 加速清除；② 不可生物降解，長期蓄積可能引發炎癥反應；③ 空間位阻過大可能影響抗體與抗原的結合親和力。

（2）聚肌氨酸（PSAR）修飾：PEG 的理想替代，生物相容性更優

為解決 PEG 的免疫原性問題，聚肌氨酸（PSAR）作為新型親水聚合物應運而生。PSAR 是內源性代謝物肌氨酸（N - 甲基甘氨酸）的聚合物，與 PEG 理化性質相似，但具備 無免疫原性、可生物降解、生物相容性極佳 的優勢，成為下一代親水修飾的核心方向。

PSAR 修飾的核心特點的是：

疏水性屏蔽能力更強 ：相同長度下，PSAR 的親水修飾效果優于 PEG。例如，PSAR ?? 修飾的 VA-PABC 連接子，ADC 聚集率僅 1.16%，遠低于 PEG ? 修飾的 5.83% 和 DS8201 的 5.71%（Table 1）；

血漿半衰期更長 ：PSAR 能有效避免免疫識別，延長 ADC 循環時間。如 MBK-103（靶向葉酸受體 α）采用 PSAR ?? 修飾 VA 連接子，DAR 達 8，血漿半衰期與天然抗體相當（約 21 天），顯著高于 PEG 修飾的同類 ADC；

腫瘤穿透性更好 ：PSAR 的空間位阻適中，不會顯著影響 ADC 的腫瘤組織穿透能力，而長鏈 PEG 修飾的 ADC 可能因分子體積過大，難以進入實體瘤深部。

PSAR 的修飾策略與 PEG 類似，多以分支形式連接在連接子中段或靠近載荷的位置，目前已應用于多款高 DAR ADC 研發（如 ADC 14、7300-LP3004），臨床前數據顯示其在肺癌、結直腸癌模型中，療效優于 PEG 修飾的 ADC，且未觀察到明顯的免疫原性反應。

但 PSAR 也存在待解決的問題：① 規?；苽潆y度較高，成本高于 PEG；② 長期安全性數據不足，其代謝產物對人體的影響仍需進一步驗證；③ stealth 特性略弱于 PEG，可能影響部分 ADC 的循環穩定性。

（3）糖類基修飾：親水與靶向釋放一體化，生物相容性佳

糖類及其衍生物（如葡萄糖胺、環糊精、β- 葡萄糖醛酸）憑借豐富的羥基基團，兼具高水溶性和優異的生物相容性，同時部分糖類可作為酶切位點，實現 “親水修飾 + 靶向釋放” 雙重功能，是一類多功能親水連接子。

糖類基修飾主要分為兩類：

氨基糖修飾（非裂解型） ：通過葡萄糖胺、環糊精等氨基糖對經典肽類連接子進行修飾，提升親水性。例如，ProfoundBio 的平臺連接子通過三價葡萄糖胺修飾 Val-Cit-PAB，支持 DAR 10 的高載荷且無聚集風險；Biocytogen 的 BCG034（B7H3/PTK7 雙特異性 ADC）采用 Val-Ala 二肽連接子，經三價葡萄糖胺修飾后，水溶性提升 5 倍，脫靶毒性顯著降低。

糖苷酶可裂解型（裂解型） ：這類連接子本身就是糖類骨架（如 β- 葡萄糖醛酸苷、β- 半乳糖苷），兼具親水性和酶切特異性，無需額外修飾即可實現親水與靶向釋放。例如，β- 葡萄糖醛酸苷連接子通過自身的葡萄糖醛酸單元提供親水性，同時被 β- 葡萄糖醛酸酶裂解，是目前應用最廣泛的多功能親水連接子。

糖類基修飾的優勢在于生物相容性極佳，幾乎無免疫原性，且能與 PEG、PSAR 協同修飾，進一步提升親水性。例如，在 β- 葡萄糖醛酸苷連接子中引入 PEG ?? 分支，能支持 DAR 8 的 MMAE ADC 制備，聚集率僅 1.8%，血漿半衰期延長至 4.5 天。

（4）離子化官能團修飾：電荷介導親水，穩定性與裂解性雙兼顧

在連接子中引入羧酸根、磷酸根、硫酸根等離子化基團，通過生理條件下的電荷水化作用提升親水性，是最直接的親水修飾策略之一。這類修飾不僅能改善水溶性，還能通過電荷相互作用增強 ADC 的血漿穩定性，核心代表包括：

A羧酸鹽修飾（如谷氨酸）

谷氨酸（Glu）是最常用的羧酸鹽修飾單元，其側鏈的羧基在生理 pH 下帶負電，能顯著提升連接子親水性。例如：

Glu-Val-Cit 連接子：在 VC 二肽中引入谷氨酸，親水性提升 3 倍，血漿穩定性顯著增強，能抵抗血漿酯酶的非特異性裂解，僅在溶酶體中被組織蛋白酶 B 裂解，脫靶毒性降低 60%；

Glu-Gly-Cit 連接子：進一步優化的三肽連接子，通過谷氨酸與甘氨酸的組合，不僅親水性更高，還能抵抗中性粒細胞彈性蛋白酶的降解，在臨床前模型中，療效優于 DS8201 和 T-DM1。

B磷酸 / 焦磷酸修飾

磷酸根（PO ? 3 ? ）和焦磷酸根（P ? O ??? ）具有極強的親水性，適合修飾強疏水載荷（如類固醇類、紫杉醇類）。例如，ABBV-154（靶向 TNF）采用 Gly-Glu-PO ? 連接子，將強疏水的糖皮質激素載荷轉化為水溶性 ADC，DAR 達 4，血漿半衰期 13 天，臨床 Ⅱ 期數據顯示其對自身免疫性疾病具有顯著療效。

焦磷酸修飾還能實現載荷的可控釋放：焦磷酸二酯在溶酶體中被磷酸酶快速裂解，釋放活性載荷；而磷酸二酯裂解速度較慢，可根據治療需求選擇不同的磷酸修飾類型。

C硫酸 / 磺酸鹽修飾

硫酸根（SO ? 2 ? ）和磺酸鹽（-SO ?? ）修飾的連接子，兼具親水性和硫酸酯酶可裂解性。例如，sulfo-SPDB 連接子（含磺酸鹽基團）被用于 Mirvetuximab soravtansine（靶向 FRα），DAR 達 3.5，水溶性提升 10 倍，臨床中對鉑耐藥卵巢癌的客觀緩解率達 32.4%；OHPAS 平臺采用硫酸酯修飾的 β- 半乳糖苷連接子，需經硫酸酯酶和 β- 半乳糖苷酶雙重酶切才能釋放載荷，特異性極高，脫靶毒性極低。

總結

親水性連接子研發正從單一修飾向多維度優化演進：聚焦新型無免疫原性聚合物開發、多親水基團協同修飾、適配雙載荷 / 雙特異性等新型 ADC 格式，同時需平衡空間位阻與酶解效率，完善 PSAR 等修飾劑的規?；苽渑c長期安全性驗證，推動 ADC 向 “更高 DAR、更優穩定性、更廣適應癥” 發展。

參考文獻：

Qiang Fu, Xueqing Kong, Yisong Liu, Meitong Liu, Kun Huang, Peng George Wang, Kui Wu, The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates, Journal of Controlled Release, Volume 391, 2026, 114612,ISSN 0168-3659.

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