胞外滲透壓調(diào)控DNA標(biāo)記與基因轉(zhuǎn)錄的物理機(jī)制 | 進(jìn)展

在自然條件下，細(xì)胞時(shí)刻經(jīng)歷著胞外環(huán)境的波動(dòng)，這些變化會(huì)顯著改變胞內(nèi)的生物物理性質(zhì)，進(jìn)而重塑細(xì)胞功能。在復(fù)雜的環(huán)境因素中，滲透壓尤為關(guān)鍵，它直接參與調(diào)控細(xì)胞遷移、分裂、分化以及組織穩(wěn)態(tài)等核心生命活動(dòng)。過(guò)往研究表明，胞外滲透壓能從多方面重塑細(xì)胞內(nèi)的微環(huán)境，例如調(diào)節(jié)細(xì)胞膜張力、重構(gòu)細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)、改變細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的分子擁擠度與擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)等。然而，相比于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，滲透壓對(duì)“細(xì)胞指揮中樞”——細(xì)胞核的影響仍不明確。這主要是因?yàn)榧?xì)胞核充滿了高度折疊的染色質(zhì)，內(nèi)部極度擁擠且結(jié)構(gòu)復(fù)雜。長(zhǎng)期以來(lái)，由于缺乏能夠精準(zhǔn)定位到特定基因位點(diǎn)、且能實(shí)時(shí)感知局域物理微環(huán)境（如擁擠度）變化的探針，科學(xué)家們難以在活細(xì)胞中直接解析物理環(huán)境波動(dòng)如何調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等關(guān)鍵功能，限制了該領(lǐng)域的深入探索。

近期，中國(guó)科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國(guó)家研究中心軟物質(zhì)物理實(shí)驗(yàn)室SM1組、北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院李輝教授團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)榮知立教授團(tuán)隊(duì)合作，引入 dCas9-SunTag 系統(tǒng)作為探針，深入探索了特定DNA位點(diǎn)對(duì)胞外滲透壓變化的響應(yīng)規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，胞外滲透壓能像“開(kāi)關(guān)”一樣靈敏調(diào)控dCas9-SunTag系統(tǒng)對(duì)目標(biāo)DNA的標(biāo)記效率：低滲環(huán)境顯著增加了基因位點(diǎn)標(biāo)記點(diǎn)的數(shù)量與熒光強(qiáng)度，而高滲環(huán)境則產(chǎn)生相反效果。這種調(diào)控表現(xiàn)出即時(shí)性、可逆性和可重復(fù)性。更重要的是，該物理響應(yīng)直接映射到了生物功能上。團(tuán)隊(duì)通過(guò)跨尺度測(cè)量系綜水平的基因表達(dá)量和單分子水平的mRNA轉(zhuǎn)錄頻率，證實(shí)基因轉(zhuǎn)錄效率對(duì)滲透壓的響應(yīng)模式與熒光標(biāo)記完全一致。進(jìn)一步機(jī)制解析表明，“核內(nèi)分子擁擠度”是連接胞外物理信號(hào)與核內(nèi)基因功能的關(guān)鍵。胞外滲透壓的變化直接影響了細(xì)胞核內(nèi)部的擁擠環(huán)境，進(jìn)而調(diào)節(jié)了生物分子（無(wú)論是熒光蛋白還是轉(zhuǎn)錄因子）與 dCas9-SunTag 復(fù)合體之間的“結(jié)合-解離”化學(xué)平衡，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA標(biāo)記和基因轉(zhuǎn)錄的物理調(diào)控。

圖 滲透壓調(diào)控活細(xì)胞中dCas9-SunTag系統(tǒng)的DNA標(biāo)記

這項(xiàng)工作不僅揭示了胞外滲透壓作為一種關(guān)鍵物理量，如何影響細(xì)胞核內(nèi)基因行為的物理機(jī)制，更確立了 dCas9-SunTag 系統(tǒng)作為一種能夠感知核內(nèi)局域擁擠度的新型探針，為精準(zhǔn)調(diào)控基因表達(dá)及探測(cè)細(xì)胞核對(duì)外界環(huán)境的動(dòng)態(tài)響應(yīng)提供了全新策略。

該工作以“Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells”為題發(fā)表于Nature Communications 17, 773 (2026)。物理所竇碩星研究員、北師大李輝教授、南醫(yī)大榮知立教授為共同通訊作者，物理所博士生魏坦琳和南醫(yī)大博士生楊小鳳為共同第一作者。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。

編輯：張柒柒