生酮飲食抗癲癇的百年謎題破解！Ann Neurol：β- 羥基丁酸酯激活 HCAR2 受體平息神經元狂躁

說起生酮飲食（一種高脂肪、極低碳水化合物的飲食方案），大家肯定不陌生，作為當下熱門的減肥方法之一，它一直備受關注。但你知道嗎？自20世紀20年代以來，生酮飲食就已被用于治療藥物難治性癲癇。近百年間，醫生們雖知曉其有效，卻始終困惑于它究竟如何起效。如今，這個謎底終于被揭開。

近日，一篇發表在國際雜志

Annals of Neurology

Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β‐hydroxybutyrate’s Antiseizure Effect in Mice

癲癇是全球最常見的神經系統疾病之一，影響著全球約5000萬人。其中，約三分之一的患者對現有抗癲癇藥物反應不佳，屬于藥物難治性癲癇。在中國，癲癇的患病率約為7‰，患者總數近千萬。

生酮飲食作為輔助療法，已被證實能有效減少部分患者的發作頻率，但其嚴格的飲食限制——幾乎完全杜絕甜食和舒適碳水化合物，讓許多患者難以長期堅持，還可能帶來胃腸道不適等副作用。

這項研究不僅揭示了生酮飲食起效的關鍵機制，還指出了未來可能無需嚴苛飲食就能獲得相同益處的希望。

研究人員聚焦于β-羥基丁酸酯，它是生酮飲食產生的主要循環酮體之一。為驗證其作用機制，研究團隊利用CRISPR-Cas技術在小鼠中敲除了HCAR2受體基因，創造出HCAR2基因敲除小鼠。

通過對比實驗，他們觀察到了決定性證據：在正常小鼠中，β-羥基丁酸酯能顯著降低神經元興奮性，具體表現為靜息膜電位超極化、動作電位閾值升高，以及海馬體齒狀回顆粒細胞的放電頻率降低，同時它還能抑制興奮性突觸傳遞，減少自發性興奮性突觸電流的頻率；然而，所有這些效應在HCAR2基因敲除小鼠中完全消失。

更重要的是，當通過持續海馬刺激誘導癲癇持續狀態或采用點燃模型誘導癲癇發作時，β-羥基丁酸酯能明顯減輕正常小鼠的發作持續時間和嚴重程度，而對基因敲除小鼠則毫無效果。

研究人員進一步繪制了HCAR2受體在大腦中的分布圖，發現這種受體集中在海馬體的齒狀回顆粒細胞中——而海馬體正是癲癇發作常起始的大腦區域。

有趣的是，該受體也廣泛存在于小膠質細胞中，這種負責巡邏和保護大腦的免疫細胞，暗示酮體的保護作用可能不僅限于直接鎮靜神經元，還可能通過調節大腦免疫反應來實現。

此外，研究還發現了一個潛在 “捷徑”：煙酸（維生素B3）也能激活HCAR2受體，在早期小鼠實驗中展現出部分類似的抗癲癇益處，這為開發更易耐受的口服藥物提供了重要線索，盡管還需要更多研究來確定這種益處是否適用于人類。

值得注意的是，HCAR2基因敲除小鼠在開放場試驗、物體位置偏好試驗和恐懼條件反射試驗中，并未表現出認知障礙、焦慮相關行為異常或運動功能受損，這表明針對該受體的干預可能具有較好的安全性。

這項研究的核心亮點在于，它首次明確證明了HCAR2受體是β-羥基丁酸酯發揮抗癲癇作用的關鍵介導者。研究人員不僅通過基因敲除技術提供了堅實的因果證據，還通過膜片鉗電生理記錄，清晰揭示了酮體如何精確調節神經元興奮性和突觸傳遞；同時采用兩項互補的體內小鼠癲癇模型，讓結論更加可靠。

癲癇和阿爾茨海默病看似不同，卻共享一個共同的病理特征 —— 神經元過度興奮。在阿爾茨海默病早期，這種過度興奮就已出現，甚至可能加速疾病進程。因此，通過HCAR2受體調節神經元興奮性的策略，不僅對癲癇患者有直接益處，也可能為阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病提供新的治療思路。

這一發現正符合現代醫學“一靶多病”的研究趨勢，即針對共同病理機制開發對多種疾病有效的療法。

這項研究不僅解開了生酮飲食抗癲癇的百年謎題，也為數百萬癲癇患者和更多神經疾病患者帶來了新希望。未來，科學家們可能會開發出能夠模擬酮體作用、精準激活HCAR2受體的藥物，讓患者無需忍受嚴苛的飲食限制，就能輕松獲得大腦保護，這將徹底改變藥物難治性癲癇的治療格局。

參考資料：

[1]Soudabeh Naderi,John Williamson,Huayu Sun, et al. Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β-hydroxybutyrate's Antiseizure Effect in Mice, Ann Neurol. 2025 Nov 26. doi:10.1002/ana.78098.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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