《Cell》靶向心腦軸：心梗精準(zhǔn)治療的新方向！

凌晨的急診室，一名患者突發(fā)急性心梗，冠狀動(dòng)脈瞬間堵塞，心肌細(xì)胞開始大面積缺血壞死，醫(yī)生緊急溶栓、支架介入，但即便疏通了血管，部分患者仍會(huì)出現(xiàn)心衰、心律失常等后續(xù)問題。心梗后的心臟會(huì)通過神經(jīng)向大腦傳遞信號(hào)，而大腦的反饋又會(huì)反過來影響心臟恢復(fù)，這背后的神經(jīng)免疫通路一直是醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)。這篇研究就精準(zhǔn)找到了心梗后心腦之間的信號(hào)傳遞鏈條，為心梗治療找到了新的靶點(diǎn)。

來自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校 Kevin R. King和Vineet Augustine研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction 》，相關(guān)成果于2026年1月27日發(fā)表在《Cell》期刊上。本研究通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序、化學(xué)遺傳學(xué)等多種技術(shù)，發(fā)現(xiàn)心梗后存在由迷走神經(jīng) TRPV1 感覺神經(jīng)元、下丘腦室旁核 AT1aR 神經(jīng)元、頸上神經(jīng)節(jié) IL-1β 信號(hào)構(gòu)成的三節(jié)點(diǎn)心腦神經(jīng)免疫環(huán)路，該環(huán)路會(huì)加劇心梗病理?yè)p傷；通過消融、抑制或阻斷這三個(gè)節(jié)點(diǎn)，均能有效減小梗死面積、改善心臟功能，明確了三個(gè)節(jié)點(diǎn)作為心梗治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值，同時(shí)也揭示了心梗作為心 - 腦 - 免疫聯(lián)動(dòng)疾病的病理本質(zhì)。

研究亮點(diǎn)

• 消融 TRPV1 迷走感覺神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 1）可改善心肌梗死后的心臟功能
  
• 消融 TRPV1 迷走感覺神經(jīng)元能增強(qiáng)梗死邊緣區(qū)的抗損傷能力，緩解心肌梗死后的組織損傷
• 抑制下丘腦室旁核 AT1aR 神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 2）可改善心肌梗死后的心臟功能
• 阻斷頸上神經(jīng)節(jié)的白介素 - 1β 免疫信號(hào)（節(jié)點(diǎn) 3）可改善心肌梗死后的心臟功能

心梗會(huì)誘導(dǎo)迷走神經(jīng)TRPV1感覺神經(jīng)元異常激活并增加心臟神經(jīng)支配

心梗發(fā)生后，心臟的損傷信號(hào)會(huì)激活迷走神經(jīng)中表達(dá) TRPV1 蛋白的感覺神經(jīng)元（VSNs），這類神經(jīng)元的胞體位于結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)。研究通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）發(fā)現(xiàn)，TRPV1 神經(jīng)元是與機(jī)械感覺神經(jīng)元 PIEZO2 完全不同的獨(dú)立群體，具有特異性。隨后通過AAV 病毒示蹤、免疫組化和組織透明化 + 光片顯微鏡成像技術(shù)，觀察到心梗后結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)中 TRPV1 神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，且心臟心室梗死邊緣區(qū)的 TRPV1 神經(jīng)纖維分布也大幅增多，還形成了大量游離神經(jīng)末梢，甚至能看到這些纖維沿心臟前后軸纏繞在梗死邊緣區(qū)。也就是說，心梗會(huì)讓心臟的 TRPV1 “感覺神經(jīng)” 變得更活躍、分布更廣泛，成為傳遞心臟損傷信號(hào)的關(guān)鍵載體。這部分結(jié)果明確了 TRPV1 迷走感覺神經(jīng)元是心梗后心腦信號(hào)傳遞的第一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

消融TRPV1迷走感覺神經(jīng)元可顯著改善心梗相關(guān)病理?yè)p傷

為驗(yàn)證 TRPV1 神經(jīng)元的作用，研究采用樹脂毒素（RTX）靶向消融技術(shù)，先通過心包膜給藥初步驗(yàn)證，后更精準(zhǔn)地向結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)注射 RTX，特異性消融 TRPV1 神經(jīng)元（NRTX）。通過清醒動(dòng)物心電圖（ECG）記錄、心臟超聲發(fā)現(xiàn)，消融后心梗小鼠的心電圖 QRS 波恢復(fù)正常，左心室射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率等核心心功能指標(biāo)顯著改善，梗死面積大幅減小。免疫熒光染色顯示，消融后心臟交感神經(jīng)支配減少，細(xì)胞增殖標(biāo)志物 Ki67、血管內(nèi)皮標(biāo)志物 CD31 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF 表達(dá)升高，也就是說，消融 TRPV1 神經(jīng)元能減少心臟的交感神經(jīng)過度激活，同時(shí)促進(jìn)血管新生，助力心臟修復(fù)。ELISA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，心梗后升高的促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 在消融后顯著降低。進(jìn)一步通過單細(xì)胞核 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)消融 TRPV1 神經(jīng)元能改變心梗后心臟細(xì)胞亞型構(gòu)成，增加增殖性內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞比例，減少炎性巨噬細(xì)胞，還能強(qiáng)化梗死邊緣區(qū) 2（BZ2）心肌細(xì)胞的抗損傷能力，抑制梗死區(qū)擴(kuò)張，同時(shí)激活心臟的抗氧化、補(bǔ)體系統(tǒng)等保護(hù)性通路。

下丘腦室旁核AT1aR神經(jīng)元是心梗信號(hào)傳遞的中樞腦內(nèi)節(jié)點(diǎn)，抑制其活性可復(fù)刻 TRPV1神經(jīng)元消融的保護(hù)效果

迷走神經(jīng)的感覺信號(hào)會(huì)傳遞到大腦，研究發(fā)現(xiàn)心梗后下丘腦室旁核（PVN）的神經(jīng)元被顯著激活（cFos 蛋白表達(dá)升高），而消融 TRPV1 神經(jīng)元后，這種激活會(huì)恢復(fù)到假手術(shù)水平，說明 PVN 的激活依賴于 TRPV1 神經(jīng)元的外周信號(hào)輸入。通過免疫組化篩選發(fā)現(xiàn)，心梗后激活的PVN 神經(jīng)元特異性表達(dá) AT1aR（血管緊張素 II 1a 型受體），確定其為腦內(nèi)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。研究利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，向 AT1aR 神經(jīng)元中表達(dá)抑制性受體 hM4Di，通過腹腔注射和滲透泵持續(xù)給予 CNO 激活該受體，實(shí)現(xiàn)對(duì) PVN AT1aR 神經(jīng)元的長(zhǎng)期抑制。結(jié)合清醒 ECG和心臟超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抑制該神經(jīng)元后，心梗小鼠的心電圖恢復(fù)正常，心率變異性的 SD1/SD2 比值改善（自主神經(jīng)張力恢復(fù)平衡），左心室功能指標(biāo)顯著提升，梗死面積減小。免疫熒光還顯示，抑制 AT1aR 神經(jīng)元后，心臟交感神經(jīng)支配減少，Ki67 和 VEGF 表達(dá)升高，也就是說，腦內(nèi) PVN AT1aR 神經(jīng)元是心梗信號(hào)的中樞整合節(jié)點(diǎn)，其過度激活會(huì)加劇心梗損傷，抑制它就能實(shí)現(xiàn)和消融外周 TRPV1 神經(jīng)元一樣的心臟保護(hù)效果，完成了 “外周神經(jīng) - 中樞腦區(qū)” 的信號(hào)通路驗(yàn)證。

頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）存在心梗誘導(dǎo)的IL-1β炎癥激活，且與心臟存在直接神經(jīng)連接

下丘腦 PVN 會(huì)通過交感神經(jīng)向外周傳遞信號(hào)，頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）是交感神經(jīng)的重要節(jié)點(diǎn)，此前其在心梗中的作用未被明確。研究通過ELISA和免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，心梗后 SCG 中的促炎因子 IL-1β 顯著升高，而結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)中無此變化，說明 IL-1β 在 SCG 的升高具有特異性。為驗(yàn)證 SCG 與心臟的神經(jīng)連接，研究采用霍亂毒素 B（CTB488）逆行示蹤技術(shù)，向心肌注射示蹤劑后，在 SCG 中檢測(cè)到大量標(biāo)記的神經(jīng)元胞體，結(jié)合AAV9 病毒順行示蹤發(fā)現(xiàn)，SCG 的神經(jīng)纖維直接投射到心臟，且心梗后這種投射的神經(jīng)纖維數(shù)量顯著增加，組織透明化成像還看到 SCG 纖維沿心臟前后軸支配梗死邊緣區(qū)。也就是說，SCG 是直接支配心臟的交感神經(jīng)節(jié)，且心梗后會(huì)發(fā)生特異性的 IL-1β 炎癥激活，成為心腦環(huán)路的第三個(gè)外周輸出節(jié)點(diǎn)。

阻斷頸上神經(jīng)節(jié)的IL-1β信號(hào)可緩解心梗病理?yè)p傷，而外源性IL-1β會(huì)直接損傷心臟功能

為驗(yàn)證 SCG 中 IL-1β 的功能，研究通過頸上神經(jīng)節(jié)局部注射 IL-1β 中和抗體，特異性阻斷該節(jié)點(diǎn)的 IL-1β 信號(hào)。通過ECG和心臟超聲發(fā)現(xiàn)，阻斷后心梗小鼠的 QRS 波保持正常，左心室射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率等心功能指標(biāo)顯著改善，梗死面積和心室壁瘢痕變薄率降低。免疫熒光顯示，阻斷 IL-1β 后，心臟交感神經(jīng)支配減少，Ki67、CD31、VEGF 表達(dá)升高，抗炎和促修復(fù)效果顯著。反之，向健康小鼠的 SCG 中直接注射重組鼠源 IL-1β，會(huì)導(dǎo)致小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)降低、左心室收縮容積增大，出現(xiàn)類似心梗的心臟功能損傷，也就是說，SCG 中 IL-1β 的升高是心梗后心臟損傷的重要推手，阻斷該信號(hào)是有效的心臟保護(hù)策略。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 SCG 的 IL-1β 不會(huì)影響 PVN 的神經(jīng)元激活，說明信號(hào)傳遞方向?yàn)椤靶呐K→結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)→PVN→SCG→心臟”，完整驗(yàn)證了三節(jié)點(diǎn)環(huán)路的信號(hào)傳導(dǎo)順序。

總結(jié)全文

本研究綜合運(yùn)用單細(xì)胞 / 單細(xì)胞核 RNA 測(cè)序、病毒示蹤、化學(xué)遺傳學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、組織透明化成像等多種先進(jìn)技術(shù)，系統(tǒng)解析了心肌梗死背后的三節(jié)點(diǎn)心腦神經(jīng)免疫環(huán)路：心梗后心臟損傷信號(hào)由結(jié)狀 - 頸靜脈神經(jīng)節(jié)的 TRPV1 迷走感覺神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 1）傳遞至下丘腦室旁核的 AT1aR 神經(jīng)元（節(jié)點(diǎn) 2），該中樞節(jié)點(diǎn)激活后通過交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)頸上神經(jīng)節(jié)（節(jié)點(diǎn) 3）的 IL-1β 炎癥信號(hào)激活，而 SCG 的異常激活又會(huì)通過交感神經(jīng)反向加劇心臟的交感過度支配、炎癥反應(yīng)和心肌損傷，形成惡性循環(huán)。通過靶向消融節(jié)點(diǎn) 1、化學(xué)遺傳學(xué)抑制節(jié)點(diǎn) 2、局部阻斷節(jié)點(diǎn) 3 的 IL-1β 信號(hào)，均能有效減小梗死面積、改善心臟功能、抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)血管新生，且三個(gè)節(jié)點(diǎn)的干預(yù)效果具有一致性。研究還明確了該環(huán)路的信號(hào)傳導(dǎo)方向，揭示了心梗作為心 - 腦 - 免疫相互作用疾病的病理機(jī)制，同時(shí)為心梗的精準(zhǔn)治療提供了三個(gè)全新的特異性靶點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)心梗治療僅聚焦于心臟局部的局限。

研究意義

理論意義：首次解析心梗后三節(jié)點(diǎn)心腦神經(jīng)免疫環(huán)路，明確 “外周感覺神經(jīng) - 中樞腦區(qū) - 外周交感神經(jīng)” 的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，填補(bǔ)心腦相互作用及神經(jīng)免疫調(diào)控的研究空白；證實(shí)心梗是心 - 腦 - 免疫多系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)的病理過程，突破 “心梗僅為心臟局部缺血疾病” 的傳統(tǒng)認(rèn)知，為神經(jīng)心臟病學(xué)與心臟免疫學(xué)交叉研究提供新理論框架。

臨床意義：發(fā)現(xiàn) TRPV1 迷走感覺神經(jīng)元、PVN AT1aR 神經(jīng)元、SCG IL-1β 三個(gè)特異性治療靶點(diǎn)，為開發(fā)副作用更小、療效更優(yōu)的精準(zhǔn)靶向藥物奠定基礎(chǔ)；突破心梗傳統(tǒng)局部治療局限，為制定心腦聯(lián)動(dòng)的跨系統(tǒng)治療策略提供新思路，助力心梗后心衰、心律失常等并發(fā)癥的防治。

• https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058