Nature重磅發(fā)現(xiàn)：超級老人的大腦在大量新生神經(jīng)元，這讓他們80歲以上時(shí)仍記憶超群、遠(yuǎn)離癡呆

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1900 年代，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基人、諾貝爾獎(jiǎng)得主圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾提出，人類大腦在出生后就無法再新生神經(jīng)元（即神經(jīng)發(fā)生）。但后來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒時(shí)期的大腦確實(shí)還在神經(jīng)發(fā)生，但仍認(rèn)為此時(shí)已是神經(jīng)發(fā)生的終點(diǎn)。

那么，成年人的大腦，尤其是與記憶息息相關(guān)的海馬體，還能像胚胎或嬰幼兒時(shí)期那樣“長出”新的神經(jīng)元嗎？這個(gè)問題在最近幾十年里得到了一些新證據(jù)的支持，也因此引發(fā)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的一場曠日持久的爭論。

而現(xiàn)在，這個(gè)困擾了神經(jīng)科學(xué)界數(shù)十年的問題，迎來了一個(gè)更清晰、更深邃的答案。

2026 年 2 月 25 日，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease 的研究論文。

這項(xiàng)研究不僅確認(rèn)了成年人大腦海馬體中確實(shí)在產(chǎn)生新的神經(jīng)元（神經(jīng)發(fā)生），更首次系統(tǒng)描繪了其背后復(fù)雜的分子調(diào)控圖譜。

該研究表明，成年人大腦海馬體中的神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）是認(rèn)知功能的關(guān)鍵，其在阿爾茨海默病早期就發(fā)生了顯著紊亂，而擁有非凡記憶力的“超級老人”的大腦海馬體中則展現(xiàn)出獨(dú)特的、可能賦予認(rèn)知韌性的神經(jīng)保護(hù)性分子特征。

這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了海馬體的一種多組學(xué)分子特征，這種特征能夠區(qū)分衰老過程中認(rèn)知的韌性和衰退性。

爭議與突破，從“是否存在”到“如何調(diào)控”

長期以來，成年人大腦海馬體中神經(jīng)發(fā)生的存在與否，一直充滿爭議。爭論的焦點(diǎn)主要源于技術(shù)方法的局限，以及在不同研究中觀察結(jié)果的不一致。

近年來，隨著單細(xì)胞測序等新技術(shù)的應(yīng)用，多項(xiàng)研究已逐步證實(shí)了成年人海馬體中存在增殖的祖細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元，并且這些未成熟神經(jīng)元在阿爾茨海默病患者中數(shù)量減少。

然而，這些細(xì)胞的精確來源、調(diào)控其產(chǎn)生與功能的分子網(wǎng)絡(luò)，以及神經(jīng)發(fā)生與人類認(rèn)知功能之間的具體聯(lián)系，仍然迷霧重重。

為了解答這些核心問題，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)展開了這項(xiàng)新研究——他們收集并分析了來自五個(gè)不同人群隊(duì)列的大腦海馬體樣本：

• 年輕成人：20-40 歲，認(rèn)知完好的個(gè)體。

• 健康老人：年齡增長但無認(rèn)知障礙的個(gè)體。

• 超級老人：80 歲以上但情節(jié)記憶測試表現(xiàn)與 50-59 歲人群相當(dāng)甚至更優(yōu)的非凡個(gè)體。

• 臨床前病變個(gè)體：有早期病理跡象、可能從健康老齡化向阿爾茨海默病過渡的個(gè)體。

• 阿爾茨海默病患者：已確診的阿爾茨海默病患者。

研究團(tuán)隊(duì)對從這些樣本中分離出的總計(jì) 355997 個(gè)細(xì)胞核，同步進(jìn)行了單細(xì)胞核 RNA 測序和單細(xì)胞核 ATAC 測序。前者能揭示每個(gè)細(xì)胞正在表達(dá)哪些基因，后者則能揭示其染色質(zhì)可及性——即基因組中哪些區(qū)域是“開放”并準(zhǔn)備好被激活的，這直接反映了細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。

這種“多組學(xué)”策略，讓研究團(tuán)隊(duì)能以前所未有的分辨率，同時(shí)窺見基因表達(dá)的“結(jié)果”和其潛在的調(diào)控“開關(guān)”。

繪制神經(jīng)發(fā)生的軌跡

通過對年輕成人樣本的深入分析，研究團(tuán)隊(duì)成功在海馬體中識(shí)別出了神經(jīng)發(fā)生過程的完整鏈條：神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞、未成熟顆粒神經(jīng)元，直至成熟的顆粒神經(jīng)元，清晰地支持了成人海馬體中存在發(fā)育軌跡的觀點(diǎn)。

更重要的是，通過整合基因表達(dá)和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)地繪制了調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)生軌跡的不同階段，主導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子截然不同。例如，在神經(jīng)干細(xì)胞中，主導(dǎo)的調(diào)控因子與維持干細(xì)胞特性相關(guān)；而在未成熟神經(jīng)元中，主導(dǎo)因子則轉(zhuǎn)向調(diào)控神經(jīng)元分化、成熟及突觸功能。

這揭示了神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)受到精密、動(dòng)態(tài)編程的生物學(xué)過程。

阿爾茨海默病：一條“堵塞”的生產(chǎn)線

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)比較不同認(rèn)知狀態(tài)的人群時(shí)，神經(jīng)發(fā)生紊亂的圖景開始浮現(xiàn)，并且這種紊亂在疾病早期就已發(fā)生。

一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量顯著增加了。這聽起來似乎是個(gè)好消息，但進(jìn)一步分析揭示了問題所在。

盡管“原料”增加了，但下游的神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元的平均數(shù)量卻顯著減少，尤其在阿爾茨海默病患者中更為明顯。這表明，神經(jīng)發(fā)生的過程在早期階段就出現(xiàn)了“堵塞”，新的神經(jīng)元無法順利產(chǎn)生和成熟。

另一個(gè)顛覆性的發(fā)現(xiàn)是，與年齡和診斷相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生改變，更多地體現(xiàn)在染色質(zhì)可及性的變化上，而非基因表達(dá)的變化。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，阿爾茨海默病患者有大量染色質(zhì)區(qū)域的可及性發(fā)生了改變。

這意味著，在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，表觀遺傳層面的“編程”錯(cuò)誤可能先于基因表達(dá)的顯著變化，是更早期、更根本的分子特征。

研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別出了一系列在臨床前病變個(gè)體中就特異性下調(diào)的染色質(zhì)可及性區(qū)域，這些區(qū)域在阿爾茨海默病中下調(diào)得更為嚴(yán)重。這些區(qū)域關(guān)聯(lián)的基因功能，大多與維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。

“超級老人”的韌性特征

與阿爾茨海默病患者形成鮮明對比的，是“超級老人”群體，他們的海馬體展現(xiàn)出了一幅獨(dú)特的神經(jīng)發(fā)生圖景。

分析顯示，超級老人的海馬體中未成熟神經(jīng)元的數(shù)量顯著高于其他組，神經(jīng)母細(xì)胞的數(shù)量也顯著多于阿爾茨海默病患者。這種獨(dú)特的細(xì)胞特征，主要?dú)w因于其染色質(zhì)可及性的特殊模式。

研究團(tuán)隊(duì)定義了一個(gè)“韌性評分”，用于識(shí)別那些在年輕成人、健康老人和超級老人中保持穩(wěn)定，卻在阿爾茨海默病患者中大幅下調(diào)的基因和染色質(zhì)區(qū)域。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，一個(gè)清晰的“韌性特征”（resilience signature）顯現(xiàn)出來。

這表明，超級老人的大腦可能通過維持一套穩(wěn)定的、利于神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳和基因表達(dá)程序，來抵抗年齡和病理帶來的認(rèn)知衰退。

最后，研究團(tuán)隊(duì)探索了海馬體中不同細(xì)胞類型的相互作用如何影響認(rèn)知結(jié)局。他們發(fā)現(xiàn)，在CA1 神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，存在著區(qū)分健康老齡化與病理性老齡化路徑的關(guān)鍵信號(hào)。

在超級老人和健康老人中，與突觸粘附和谷氨酸能通訊相關(guān)的通路得到增強(qiáng)，這有利于神經(jīng)元之間的高效交流。而在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，這些通路的相互作用顯著減弱。這表明，維持興奮性突觸的完整性，是健康老齡化的一個(gè)標(biāo)志，也可能成為預(yù)防認(rèn)知惡化的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

結(jié)論與防治意義

總的來說，這項(xiàng)研究通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，為理解人類海馬體神經(jīng)發(fā)生提供了前所未有的分子細(xì)節(jié)。它確立了神經(jīng)發(fā)生作為認(rèn)知功能關(guān)鍵支柱的地位，揭示了其在阿爾茨海默病極早期就發(fā)生的、以表觀遺傳紊亂為特征的進(jìn)行性失調(diào)。同時(shí)，該研究為“超級老人”的認(rèn)知韌性提供了潛在的分子解釋，并指出了海馬體內(nèi)特定細(xì)胞類型間通訊的重要性。

這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對大腦衰老與相關(guān)疾病機(jī)制的理解，更重要的是，其中識(shí)別的早期表觀遺傳變化、特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及細(xì)胞互作通路，為未來開發(fā)旨在延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退的靶向療法，提供了全新的路線圖和充滿希望的干預(yù)靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10169-4