聚焦缺血性卒中：全面血脂管理視角下?LP(a)機制解析與PCSK9抑制劑雙降優勢的臨床價值

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立足全面血脂管理，解析Lp(a)與卒中相關機制，探尋卒中二級預防新方向！

隨著《全面管理血脂相關心血管風險專家共識（2025）》[1]以及《泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）》[2]等重要指南的相繼發布，血脂管理理念正式邁入多靶點綜合干預的新時代，打破了傳統單一聚焦低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的管控模式，確立了“LDL-C為主導+其他血脂指標協同管控”的全面策略。

缺血性卒中作為臨床高發的高致殘、高復發性腦血管疾病，血脂異常是腦血管病患者復發血管事件的獨立危險因素[3]，其中LP(a)水平的升高與卒中風險增加密切相關[4]。基于此，“醫學界”誠邀鄭州大學第一附屬醫院宋波教授聚焦全面血脂管理理念下，中國首款原研PCSK9抑制劑托萊西單抗“強效雙降LDL-C與LP(a)、全面改善血脂譜”的核心優勢，以及在缺血性卒中的二級預防中的重要意義，以期為卒中的二級預防提供新的臨床思路與參考。

Lp(a)：缺血性卒中發生與復發的危險因素

血脂異常與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關，是導致冠心病、卒中等心腦血管疾病的主要危險因素[1]。相較于傳統單一的LDL-C降脂治療，《全面管理血脂相關心血管風險專家共識（2025）》指出，全面管理血脂相關心血管風險的核心要義在于對所有與心血管風險相關的脂質參數及共存危險因素，進行整體、系統的評估與綜合干預。這一全面管控策略涵蓋極低密度脂蛋白（VLDL）、富含甘油三酯脂蛋白（TRL）、殘粒膽固醇（RC）以及LP(a)等多個關鍵血脂指標，同時明確建議成人應至少完成一次Lp(a)濃度檢測[1]。《泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）》同樣強化了這一概念，指出在控制LDL-C基礎上，綜合管理并降低所有含載脂蛋白B（ApoB）[如LP(a)、VLDL等]將會是未來血脂管理的新策略[2]，這些均凸顯出LP(a)在全面血脂管理中的重要地位。

作為在肝臟合成的一種特殊類型的脂蛋白，既往研究表明高水平的LP(a)是冠心病、外周動脈疾病和主動脈瓣狹窄等心血管疾病（CVD）的獨立危險因素[5]。不僅如此，在腦血管疾病領域，有研究亦發現LP(a)水平升高不僅增加了缺血性卒中的發病風險，還與缺血性卒中的復發風險密切相關，其潛在的病理機制主要包括動脈粥樣硬化、血栓形成、炎癥反應和氧化應激等方面[5]。

除了上述病理機制外，臨床研究進一步證實了LP(a)與缺血性卒中的關聯。牛津大學與北京大學團隊合作發表在Circulation上的一項研究表明，在CKB觀察性分析中，LP(a)水平與心肌梗死和缺血性卒中的風險呈對數線性正相關。孟德爾隨機化分析顯示，基因預測的LP(a)水平每降低100nmol/L，心肌梗死的風險降低比例是總缺血性卒中的3倍[率比（RR）為0.78（95%CI：0.76-0.81）vs 0.94（95%CI：0.92-0.96）]，但與大動脈缺血性卒中的風險降低比例相似（RR=0.80，95%CI：0.73-0.87；n=8134）；與心源性栓塞性缺血性卒中的關聯較弱（RR=0.92，95%CI：0.86-0.98；n=11730），與小血管性缺血性卒中（RR=0.99，95%CI：0.91-1.07；n=12343）或腦出血（RR=1.08，95%CI：0.96-1.21；n=5845）無顯著關聯[6]。

我國一項前瞻性隊列研究共納入我國國家卒中登記研究（CNSR-Ⅲ）中具有基線LP(a)值的9899例缺血性卒中/短暫性腦缺血發作患者，將患者按照血漿LP(a)界值50mg/dL分組，主要研究結局為隨訪1年內的卒中復發。結果顯示與LP(a)<50mg/dL的患者相比，LP(a)≥50mg/dL有較高的卒中復發風險（11.5% vs 9.4%；aHR=1.20，95%CI：1.02-1.42）[7]。

此外，還有研究發現，LP(a)水平升高（＞50mg/dL）與腦白質高信號（WMH，Fazekas評分≥2分）獨立相關（OR=2.83，95%CI：1.13-7.10，p=0.03），且LP(a)升高的患者表現出更重的WMH負荷，提示其存在更嚴重的腦小血管損害[8]。這提示應將LP(a)檢測納入常規卒中評估，有助于早期識別并制定個性化管理策略，以減輕進一步的血管損傷和認知衰退[8]。

PSCK9抑制劑：以“強效雙降”優勢，

筑牢卒中高危人群血脂管控防線

目前，傳統的降脂藥物主要通過降低LDL-C水平來減少心腦血管事件的發生，對LP(a)水平的降低效果不明顯[5]，難以滿足LP(a)升高人群的卒中防控需求，無法實現全面的血脂管控。

相比之下，PCSK9抑制劑可通過抑制PCSK9蛋白功能，阻止其與LDL受體結合，從而增加肝細胞表面LDL受體的數量，實現LDL-C強效達標；同時，LP(a)可與LDL受體結合，因此LDL受體數量增加可能加速LP(a)的代謝和清除，從而降低血液中的LP(a)水平[5]；相關研究亦表明，PCSK9抑制劑可通過降低Apo(a)蛋白的轉錄調控和影響LDL受體活性，使LP(a)水平下降[9]。

《全面管理血脂相關心血管風險專家共識（2025）》明確提出，PCSK9抑制劑在降低LDL-C的同時可降低LP(a)，其主要包括PCSK9單抗和PCSK9小干擾RNA（siRNA）兩類，二者均具有降低Lp(a)的效應，其中托萊西單抗對于LP(a)水平最大降幅可達47.6%[1]。此外，《泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）》也提出，LP(a)>500mg/L且動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險極高者，可考慮PCSK9抑制劑降低Lp(a)（Ⅱb，B-NR）[2]，為臨床中LP(a)水平升高的干預提供了指南依據。

作為我國首款原研創新PCSK9抑制劑，托萊西單抗的“強效雙降”優勢已被CREDIT系列研究證實。該系列研究共納入約1300例中國高膽固醇血癥患者，涵蓋非家族性高膽固醇血癥（FH）與雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）人群。研究顯示，其與他汀類藥物聯合使用，LDL-C最大降幅接近70%；與安慰劑組相比，Lp(a)組間差異最大接近50%，展現出快速、強效且平穩的降脂效果[10-12]。

不僅如此，托萊西單抗在腦血管疾病領域也積累了相關研究證據。基于托萊西單抗三項Ⅲ期隨機對照試驗的匯總分析顯示，在腦血管病合并高膽固醇血癥的高危人群中，托萊西單抗450mg Q4W可在他汀基礎上實現近70%的LDL-C額外降幅，并使97%患者LDL-C<1.8mmol/L，同時可全面改善患者血脂譜：97.1%患者實現非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）＜2.2mmol/L，99%患者實現non-HDL-C＜2.6mmol/L，顯著高于安慰劑組（p<0.001）；ApoB與Lp(a)分別較基線下降54.68%和39.27%，且總體安全性與安慰劑相當[3]。

總的來說，PCSK9抑制劑憑借“強效雙降”的獨特優勢，與全面血脂管理的核心理念高度契合，為卒中高危人群的血脂管理提供了全新且極具潛力的干預路徑。

專家點評：

宋波 教授

鄭州大學第一附屬醫院

全面血脂管理這一理念革新對缺血性卒中的防控也有重大意義。鑒于缺血性卒中高復發、高致殘的特點，臨床需突破傳統危險因素管控局限，重視Lp(a)的管控價值，構建全面血脂管理體系。

Lp(a)通過促動脈粥樣硬化、血栓形成及炎癥反應等多重機制，成為缺血性卒中發生與復發的關鍵因素。且有研究表明，Lp(a)水平升高是青年卒中患者WMH的重要生物標志物，其有助于識別常規評估易忽略的殘余風險，建議將Lp(a)納入年輕卒中患者常規評估體系，以實現早期高危人群篩查。

PCSK9抑制劑“強效雙降”優勢高度契合全面血脂管理理念，為卒中高危人群提供了全新血脂干預路徑，其中，托萊西單抗作為我國首款原研藥，為高膽固醇血癥合并腦血管病這一高危人群提供有效降脂治療——不僅可顯著降低LDL-C還能兼顧Lp(a)，且安全性與耐受性良好。未來臨床需以LDL-C為主導，結合風險分層強化Lp(a)協同管控，進一步普及全面血脂管理認知，從而推動卒中防控邁向精準化、全面化新階段。

專家簡介

宋波教授

主任醫師

• 鄭州大學第一附屬醫院神經內三科主任

• 博士研究生導師

• 美國哈佛大學麻省總醫院博士后

• 北京天壇醫院博士后

• 河南省杰青

• 河南省醫藥科技創新領軍人才
  

• 中華醫學會神經病學分會神經影像協作組委員兼腦血管病學組青年委員

• 中國卒中學會腦血管病高危人群管理分會主任委員

• 河南省醫學會腦卒中分會副主任委員

• 河南省卒中學會副會長

參考文獻：

[1]全面管理血脂相關心血管風險專家共識（2025）制訂專家組，蘇州工業園區東方華夏心血管健康研究院. 全面管理血脂相關心血管風險專家共識（2025）［J/OL］.中華心血管病雜志（網絡版），2025，8:e1000192(2025-09-30).

[2]中國卒中學會. 泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫學雜志,2026, 網絡預發表.

[3]申華.齊麗彤,柴萌.托萊西單抗在高膽固醇血癥合并腦血管病患者中的療效與安全性——三項Ⅲ期隨機對照試驗匯總分析[C].2025長城心臟病學大會暨亞洲心臟大會.2025年10月16日-19日.

[4]Yang, Cheng, Wu, Yongjian, Qian, Jie et al. Lipoprotein(a) and ischemic stroke: current insights and knowledge gaps. Cardiology Plus 9(4):p 269-274, October-December 2024.

[5]何訊,陳心怡,胡杰,等. 脂蛋白（a）與缺血性卒中的研究進展 [J]. 中國卒中雜志, 2025, 20 (06): 775-780.

[6]Clarke R, Wright N, Lin K,et al. Causal Relevance of Lp(a) for Coronary Heart Disease and Stroke Types in East Asian and European Ancestry Populations: A Mendelian Randomization Study. Circulation. 2025 Jun 17;151(24):1699-1711.

[7]Xu J, Hao X, Zhan R, et al. Effect of Lipoprotein(a) on Stroke Recurrence Attenuates at Low LDL-C (Low-Density Lipoprotein) and Inflammation Levels. Stroke. 2022 Aug;53(8):2504-2511.

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[9]Ying Q, Chan D C, Pang J, et al. PCSK9 inhibition with alirocumab decreases plasma lipoprotein(a) concentration by a dual mechanism of action in statin‐treated patients with very high apolipoprotein(a) concentration. Journal of Internal Medicine, 2022, 291(6): 870–876.

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[11]Chai M, He Y, Zhao W, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Med. 2023 Feb 28;21(1):77.

[12]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.

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