ALK患者必看！李慧教授拆解靶向藥“三代同堂”，選藥不踩坑

整理者：雨過天晴

審核人：李慧教授、包大包

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展，ALK抑制劑已形成“三代同堂”的治療格局，第四代藥物也在臨床研究中穩(wěn)步推進(jìn)。這些不同代際的藥物在分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及療效特點(diǎn)方面存在明顯差異，如何科學(xué)選擇、優(yōu)化治療方案是患者們共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

為幫助ALK患者破解治療困惑，理清靶向藥物選擇思路，2月13日，南京天印山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科李慧教授進(jìn)行了一場(chǎng)“精準(zhǔn)狙擊：解碼ALK抑制劑的選擇與優(yōu)化”科普講座。小編特整理出此次活動(dòng)的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問：ALK基因異常分為哪些主要類型？不同類型對(duì)患者的后續(xù)治療選擇是否存在直接影響？

李慧教授：ALK全稱為間變性淋巴瘤激酶，是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。ALK基因常見的異常類型包括突變、融合以及擴(kuò)增。2007年，我們首次在非小細(xì)胞肺癌人群中鑒定出ALK融合，后續(xù)經(jīng)過一系列細(xì)胞學(xué)、動(dòng)物學(xué)研究，證實(shí)該靶點(diǎn)激活具有強(qiáng)烈的致癌性，由此開啟了ALK靶向精準(zhǔn)治療的時(shí)代。

所謂融合即兩個(gè)基因相互結(jié)合，形成一種新的融合蛋白。這種融合蛋白會(huì)異常激活細(xì)胞信號(hào)通路。正常細(xì)胞通路的激活具備反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，按需激活、按需關(guān)閉，完成正常的細(xì)胞活動(dòng)；而融合蛋白不受調(diào)控，會(huì)持續(xù)激活通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不停增殖且不凋亡，最終形成腫瘤。

結(jié)合上圖可更直觀的認(rèn)識(shí)，左圖中類似“棒棒糖”的結(jié)構(gòu)即為ALK靶點(diǎn)。正常狀態(tài)下，該靶點(diǎn)在細(xì)胞膜上處于靜默狀態(tài)，僅當(dāng)ALK受體與配體結(jié)合后，才會(huì)激活通路，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生磷酸化。后續(xù)的一系列通路雖復(fù)雜，但均有精密的調(diào)控機(jī)制，按需開放或關(guān)閉。再看右側(cè)通路，此時(shí)的ALK靶點(diǎn)已發(fā)生變化：左側(cè)紫色部分為融合伴侶，它與ALK分別以C端和N端相結(jié)合，形成全新的激酶，即圖中紅色蛋白。這種全新物質(zhì)不受調(diào)控，會(huì)持續(xù)激活下游所有三條通路，促使腫瘤細(xì)胞不斷增殖，最終形成腫瘤。

ALK融合在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率較低，其臨床特征表現(xiàn)為多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙人群，且與其他驅(qū)動(dòng)基因存在排他性，即ALK陽(yáng)性時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因通常缺乏表達(dá)。盡管發(fā)生率低，但針對(duì)該靶點(diǎn)的治療藥物療效極佳，能讓患者獲得良好的生存期，因此ALK靶點(diǎn)也被稱為“鉆石靶點(diǎn)”。

問：ALK融合可以細(xì)分為哪些亞型？不同亞型對(duì)ALK抑制劑的敏感性是否存在差異？

李慧教授：在ALK基因的突變、融合、擴(kuò)增三種異常類型中，融合的研究最為透徹，現(xiàn)有相關(guān)藥物均基于融合靶點(diǎn)研發(fā)。基因融合即ALK基因與另一種融合伴侶基因結(jié)合形成新物質(zhì)，其中EML4基因與ALK基因的融合最為常見，約占90%，此外還有TFG、KIF5B、KLC1等其他融合伴侶，隨著二代測(cè)序的廣泛應(yīng)用，目前已發(fā)現(xiàn)的融合伴侶已超過90種。

不同融合亞型對(duì)ALK抑制劑的敏感性存在差異，其中我們重點(diǎn)探討EML4-ALK融合形成的不同亞型，其他融合伴侶亞型的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)目前仍較為有限。例如KIF5B-ALK融合對(duì)克唑替尼或色瑞替尼相對(duì)敏感，LMO7-ALK融合對(duì)恩沙替尼相對(duì)敏感，但對(duì)阿來替尼更易產(chǎn)生耐藥。

EML4-ALK融合的亞型分類，依據(jù)兩個(gè)基因的不同斷裂位點(diǎn)，可分為V1、V2、V3、V5等亞型。其中V1亞型最為常見，由EML4的13外顯子與ALK的20外顯子融合形成，占比達(dá)30%-40%，該亞型預(yù)后較好，對(duì)克唑替尼和阿來替尼敏感性較高，腫瘤侵襲性較低，腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低。

V3亞型則較為棘手，由EML4的6外顯子與ALK的20外顯子融合形成，占比約25%-35%，根據(jù)是否插入其他序列，又可分為V3A和V3B兩個(gè)亞型。該亞型腫瘤侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且對(duì)一代ALK抑制劑敏感性較低、易產(chǎn)生耐藥，因此臨床更推薦優(yōu)先選擇三代ALK抑制劑。

V2和V5亞型占比相對(duì)較少，其中V2亞型的惡性程度及對(duì)TKI抑制劑的敏感性介于V1和V3之間；V5亞型更為罕見，屬于罕見靶點(diǎn)中的罕見亞型，腫瘤侵襲性強(qiáng)，對(duì)ALK抑制劑的敏感性不足。

臨床中需根據(jù)不同亞型的耐藥機(jī)制特征選擇合適的治療方案，后續(xù)還需積累更多針對(duì)不同融合伴侶、不同EML4-ALK亞型的前瞻性數(shù)據(jù)，開展不同TKI抑制劑差異化應(yīng)答的相關(guān)研究，進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體化治療方案。

問：相比一代的克唑替尼，二代ALK抑制劑在結(jié)構(gòu)方面有哪些“升級(jí)”？不同二代藥物的耐藥位點(diǎn)覆蓋范圍是否存在差異？

李慧教授：二代ALK抑制劑的研發(fā)與一代藥物克唑替尼密切相關(guān)。克唑替尼的研發(fā)最初針對(duì)MET靶點(diǎn)，2007年發(fā)現(xiàn)ALK基因在非小細(xì)胞肺癌中的致病性后，才納入ALK陽(yáng)性人群的治療選擇。一代藥物雖對(duì)部分ALK陽(yáng)性患者的療效優(yōu)于化療，但存在耐藥速度快、入腦率低的問題，這也推動(dòng)了二代藥物的快速迭代研發(fā)。

與一代藥物不同，二代藥物的研發(fā)的思路的核心是精準(zhǔn)優(yōu)化：通過高通量酪氨酸激酶篩選，篩選出針對(duì)ALK精準(zhǔn)靶點(diǎn)的化合物，并針對(duì)一代藥物的耐藥位點(diǎn)重塑藥物結(jié)構(gòu)。如果說一代藥物的研發(fā)是“無心插柳”，二代藥物則是在一代基礎(chǔ)上的針對(duì)性改良，屬于“后天努力型”研發(fā)。其研發(fā)出發(fā)點(diǎn)包括三個(gè)核心，精準(zhǔn)靶向ALK靶點(diǎn)、增強(qiáng)對(duì)靶點(diǎn)的抑制作用、兼顧對(duì)特殊位點(diǎn)的抑制。

以阿來替尼為例，其研發(fā)初期就兼顧了L1196M、1151、1156Y等耐藥位點(diǎn)，同時(shí)增加了苯丙氨酸衍生物構(gòu)成的化學(xué)支架結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)能與ALK激酶形成穩(wěn)定結(jié)合，有效克服一代藥物結(jié)合區(qū)域出現(xiàn)的二次突變，但阿來替尼對(duì)G1202R位點(diǎn)不敏感，該位點(diǎn)結(jié)構(gòu)較窄，色瑞替尼等多數(shù)藥物對(duì)其均不敏感，而二代藥物布格替尼則對(duì)該位點(diǎn)敏感。

總體而言，二代ALK抑制劑的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)ALK靶點(diǎn)的專一性和結(jié)合力更強(qiáng)，能提前抑制潛在耐藥位點(diǎn)，延長(zhǎng)患者病情穩(wěn)定時(shí)間，且入腦率遠(yuǎn)高于一代藥物。同時(shí)，不同二代藥物的耐藥位點(diǎn)覆蓋范圍存在差異。

關(guān)于二代藥物的耐藥位點(diǎn)覆蓋，可結(jié)合上圖理解。途中針對(duì)V3亞型的耐藥位點(diǎn)，數(shù)字代表藥物抑制細(xì)胞所需的IC50濃度，數(shù)值越低，說明藥物在低濃度下即可發(fā)揮作用。綠色部分代表藥物對(duì)該位點(diǎn)敏感，紅色、橙色部分則代表相對(duì)不敏感。

問：有患者將布格替尼比喻為“2.5代”，這是基于怎樣的機(jī)制或原理？常規(guī)二代藥物在耐藥后是否需要基因檢測(cè)，還是可以直接使用布格替尼？

李慧教授：二代TKI目前應(yīng)用已非常廣泛，其耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，基因檢測(cè)有助于更準(zhǔn)確地判斷耐藥位點(diǎn)。二代TKI耐藥后，常見情況是出現(xiàn)新的ALK變異體，復(fù)合變異和旁路激活等其他因素相對(duì)少見。

布格替尼雖仍屬于二代藥物，但它對(duì)耐藥位點(diǎn)的覆蓋范圍更廣泛，且對(duì)經(jīng)一代或二代TKI治療后的患者仍能顯示獲益，這也是其被比喻為“2.5代”藥物的核心原因。例如，對(duì)于ALK繼發(fā)的常見二次突變（如L1196M或G1202R），與其他ALK抑制劑相比，布格替尼的IC50值更低，意味著療效可能更強(qiáng)；此外，無論針對(duì)V3或V1變異體，布格替尼都能改善患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）。

2025年公布的研究數(shù)據(jù)顯示，布格替尼用于阿來替尼進(jìn)展后的患者，中位無進(jìn)展生存期可超過半年，達(dá)到6.5個(gè)月；即便患者伴有TP53共突變等不良預(yù)后因素，其PFS也能達(dá)到8.3個(gè)月，這一趨勢(shì)在亞裔人群中也得到了類似驗(yàn)證。

需要說明的是，目前第三代藥物洛拉替尼用于經(jīng)治患者的全球中位PFS數(shù)據(jù)約為5.5個(gè)月，中國(guó)人群約為5.6個(gè)月。盡管這并非頭對(duì)頭比較的數(shù)據(jù)，但僅從絕對(duì)值來看，布格替尼在二代TKI治療后仍能為患者提供超過半年的疾病穩(wěn)定期，因此將其比喻為“2.5代”藥物并不為過。

問：三代ALK抑制劑（洛拉替尼）的作用機(jī)制與二代藥相比有哪些本質(zhì)上的區(qū)別？一線治療應(yīng)該首選阿來替尼等二代藥物還是三代藥物(洛拉替尼)？

李慧教授：洛拉替尼因CROWN研究數(shù)據(jù)出色而備受關(guān)注，其在單個(gè)突變位點(diǎn)覆蓋上確實(shí)更為廣泛。但無論何種藥物，長(zhǎng)期使用均可能產(chǎn)生耐藥，這是腫瘤治療中普遍存在的問題，腫瘤細(xì)胞會(huì)在治療中不斷更新進(jìn)化，形成逃避機(jī)制，類似抗生素治療中的耐藥現(xiàn)象。

同一藥物在不同使用線數(shù)下，耐藥機(jī)制也可能不同：例如二代藥物用于二線治療耐藥后，約50%患者會(huì)出現(xiàn)ALK二次突變，為后續(xù)使用其他ALK抑制劑提供了可能；約23%會(huì)出現(xiàn)復(fù)合突變，此時(shí)需考慮換用三代藥物；但當(dāng)二代TKI用于一線治療時(shí)，ALK二次突變的概率會(huì)降至25%。可見，藥物使用線數(shù)會(huì)直接影響其耐藥模式。

洛拉替尼的獲得性耐藥主要可歸納為兩大類：一是ALK依賴性耐藥，即二次突變，包括單突變和雙突變（如L1196M和G1202R雙突變），這類耐藥在三代ALK抑制劑中發(fā)生率相對(duì)較低；二是非ALK依賴耐藥，也稱旁路激活，這是目前研究較多的主流耐藥機(jī)制，涉及MAPK、PI3K、RTK等多個(gè)通路，還包括細(xì)胞周期通路異常、MTAP缺失等基因突變及其他未知因素。

與二代藥物不同，洛拉替尼的耐藥模式?jīng)Q定了其后線使用的治療策略也有所差異，目前最受關(guān)注的是其耐藥后出現(xiàn)的MET擴(kuò)增問題，發(fā)生率約在12%至25%之間，因此針對(duì)MET擴(kuò)增的治療策略，將成為未來洛拉替尼耐藥后治療的重要方向，未來是否會(huì)加入MET抑制劑以克服其耐藥，值得進(jìn)一步探討。

此外，一線使用洛拉替尼后，ALK依賴型突變發(fā)生率較低，意味著患者后續(xù)再使用ALK抑制劑的概率可能下降；但如果后線使用洛拉替尼，即前線已采用ALK抑制劑序貫治療后再出現(xiàn)耐藥，復(fù)雜的復(fù)合型ALK突變概率會(huì)顯著升高，可能接近50%，此時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)第四代ALK抑制劑的需求。

有小樣本數(shù)據(jù)顯示，一線使用洛拉替尼耐藥后，檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)ALK靶點(diǎn)二次突變。理論上缺乏靶點(diǎn)時(shí)不應(yīng)再使用ALK抑制劑，但該研究中仍有約28.6%的患者對(duì)其他ALK抑制劑有效。這一現(xiàn)象值得深入探討，其機(jī)制可能較為復(fù)雜，已知ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌單純化療的有效率低于25%，這意味著洛拉替尼耐藥后無其他選擇時(shí)，或許仍可嘗試其他ALK抑制劑。

此外，腫瘤異質(zhì)性也是影響后續(xù)治療的重要因素，即耐藥細(xì)胞可能同時(shí)具備靶向依賴和非依賴特性，導(dǎo)致治療選擇更為復(fù)雜。CROWN研究深入分析顯示，接受洛拉替尼一線治療進(jìn)展的患者，其ctDNA中未檢測(cè)到新發(fā)的ALK二次突變或復(fù)合突變，這說明一線使用洛拉替尼對(duì)ALK靶點(diǎn)的抑制極為全面，即便后續(xù)出現(xiàn)耐藥，也很少能再回到針對(duì)ALK靶點(diǎn)的治療。

患者常顧慮洛拉替尼耐藥后的脫靶問題及失去ALK抑制劑治療機(jī)會(huì)，CROWN研究證實(shí)，洛拉替尼一線治療五年P(guān)FS率超60%，近期數(shù)據(jù)顯示其PFS有望達(dá)八至十年，優(yōu)于多種ALK抑制劑序貫治療的累積效果，因此并非必須按代際順序用藥，三代起始治療有可靠數(shù)據(jù)支持。

后續(xù)治療需因人而異，關(guān)鍵在于平衡不良反應(yīng)與經(jīng)濟(jì)因素。目前相關(guān)藥物多已納入醫(yī)保，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕，治療重點(diǎn)更多轉(zhuǎn)向不良反應(yīng)的管理與控制。

問：一名ALK融合V3型患者，伴有腦部寡轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移，服用恩沙替尼半年后腫瘤明顯縮小，應(yīng)繼續(xù)使用恩沙替尼，還是更換為洛拉替尼？

李慧教授：雖然研究數(shù)據(jù)的解讀可能存在差異，但具體到個(gè)體患者，核心原則是“事實(shí)勝于雄辯”。該患者目前服用恩沙替尼治療有效，腫瘤明顯縮小，且已維持半年的病情穩(wěn)定，若藥物副作用不大、患者耐受性良好，在堅(jiān)持“有靶打靶”且靶向藥有效的前提下，應(yīng)充分發(fā)揮恩沙替尼的治療作用，無需急于更換。人為縮短恩沙替尼的無進(jìn)展生存期（PFS），甚至可能誘發(fā)特定的耐藥反應(yīng)。當(dāng)然，后續(xù)隨訪過程中，若出現(xiàn)耐藥跡象，則需重新評(píng)估治療方案并調(diào)整。

問：在國(guó)內(nèi)外的各大指南中，阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼等二代/三代藥物都為Ⅰ類推薦。對(duì)于一個(gè)初始治療的ALK患者，在一線治療時(shí)應(yīng)該如何選擇？需要權(quán)衡哪些因素？

李慧教授：目前二代、三代ALK抑制劑均為一線治療Ⅰ類推薦，核心原因是它們均展現(xiàn)出優(yōu)異的治療療效。多項(xiàng)研究顯示，多數(shù)二代TKI的中位無進(jìn)展生存期約為2至3年，中國(guó)人群的數(shù)據(jù)可能更長(zhǎng)，類似當(dāng)年EGFR突變治療的情況，中國(guó)人群在ALK靶向治療中數(shù)據(jù)優(yōu)于其他人群；對(duì)于顱內(nèi)病灶的控制，二代藥物也能達(dá)到約四年的效果，為后續(xù)治療預(yù)留了充足空間。對(duì)于初治ALK陽(yáng)性患者而言，可用的有效藥物較多，選擇時(shí)需綜合多方面因素考量，結(jié)合個(gè)人的臨床實(shí)踐，主要需權(quán)衡以下幾類核心因素：

首先是腫瘤相關(guān)情況，包括腫瘤分期（局部晚期或晚期）、累及部位，尤其是是否存在腦轉(zhuǎn)移以及腫瘤負(fù)荷高低。ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌初診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，約為20%至40%，三代藥物入腦濃度極高，二代藥物也具備良好的入腦能力，這類藥物對(duì)基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，具有較強(qiáng)的腦部控制和預(yù)防作用。

其次是患者自身狀況，包括身體基礎(chǔ)條件及伴隨基礎(chǔ)疾病，如是否有高血壓、高血脂、心臟基礎(chǔ)疾病等。尤其需要關(guān)注三代藥物的毒副作用，目前對(duì)洛拉替尼等三代藥物的顧慮主要集中在神經(jīng)毒性和高脂血癥，其中高脂血癥可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)；近期研究顯示，洛拉替尼的心血管風(fēng)險(xiǎn)可能不僅源于高脂血癥，其抑制作用還可能通過影響離子通道、細(xì)胞自噬等途徑誘發(fā)心肌損傷，與高脂血癥疊加后會(huì)進(jìn)一步升高心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾病的老年患者，即便存在腦轉(zhuǎn)移，我也可能優(yōu)先考慮二代TKI。

臨床實(shí)踐中，不能僅以有無腦轉(zhuǎn)移作為選擇二代或三代藥物的唯一標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榻^大多數(shù)患者無論使用二代還是三代藥物，初始療效均較為理想。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，需在保證療效持久的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注長(zhǎng)期用藥的安全性，尤其是藥物對(duì)肝腎功能、血脂等指標(biāo)的累積影響。若治療中因血脂升高并發(fā)心血管疾病，不僅會(huì)增加額外醫(yī)療支出，還需額外開展針對(duì)性治療。同時(shí)，隨著ALK靶向治療實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期生存，未來老年患者會(huì)逐漸增多，老齡化常伴隨多種基礎(chǔ)疾病，這也是選擇藥物時(shí)需重點(diǎn)納入的考量因素。

此外，還需關(guān)注預(yù)后相對(duì)較差的患者群體，如之前提及的V3亞型患者，或合并TP53共突變?nèi)巳骸?/strong>現(xiàn)有更多數(shù)據(jù)支持，這類患者一線使用三代藥物更具優(yōu)勢(shì)：三代藥物用于V3亞型一線治療的中位無進(jìn)展生存期可達(dá)60個(gè)月，合并TP53突變者也可達(dá)50多個(gè)月，而若使用二代藥物，該數(shù)值會(huì)大幅降至約20個(gè)月。

二代藥物的內(nèi)部選擇也需結(jié)合具體情況，醫(yī)保報(bào)銷和經(jīng)濟(jì)條件是重要參考，且每種二代藥物有其特定不良反應(yīng)譜和特點(diǎn)：如布格替尼可能有間質(zhì)性肺炎，低劑量誘導(dǎo)用法更安全，合并嚴(yán)重間質(zhì)性肺病者不首選；基礎(chǔ)肝功能不佳者，使用恩沙替尼可能需密切觀察。

總體而言，一線藥物選擇有跡可循，總能找到適配患者病情的方案。用藥中對(duì)毒副作用的把控至關(guān)重要，若出現(xiàn)無法耐受的毒副作用，更換其他ALK抑制劑的治療效果通常較為理想。

問：第四代ALK抑制劑NVL-655目前已經(jīng)進(jìn)展到Ⅲ期臨床試驗(yàn)，具體的療效如何？

李慧教授：NVL-655的研發(fā)初衷的是針對(duì)性解決三代ALK抑制劑耐藥問題，尤其針對(duì)三代藥物療效不佳的復(fù)合突變，這也是這款四代藥物應(yīng)運(yùn)而生的核心原因，更是大家共同期待能破解三代藥物耐藥困境的關(guān)鍵新藥。

這款四代ALK抑制劑由美國(guó)Nuvalent公司研發(fā)，其設(shè)計(jì)目標(biāo)十分明確：一是能夠有效抑制三代藥物耐藥后產(chǎn)生的復(fù)雜突變；二是保持良好的入腦性，這對(duì)于后線治療中腦部病灶的控制至關(guān)重要；三是減輕神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。從NVL-655已發(fā)布的臨床研究結(jié)果來看，整體數(shù)據(jù)較為樂觀。該藥物2024年曾發(fā)布小樣本中期分析數(shù)據(jù)，2025年樣本量進(jìn)一步擴(kuò)大，研究總?cè)虢M人數(shù)達(dá)600多例，本次分析納入了其中200多例患者；值得注意的是，該研究針對(duì)的是ALK-TKI治療耐藥人群，入組范圍未限定于非小細(xì)胞肺癌，而是涵蓋了所有ALK陽(yáng)性實(shí)體瘤患者。

目前公布的數(shù)據(jù)顯示，在250多例經(jīng)治ALK-TKI患者中，NVL-655總體客觀緩解率達(dá)到31%，預(yù)估12個(gè)月疾病穩(wěn)定率約為60%以上，18個(gè)月疾病穩(wěn)定率約為50%以上。其中，未使用過洛拉替尼的患者，客觀緩解率進(jìn)一步提升至46%，12個(gè)月和18個(gè)月病情穩(wěn)定率分別可達(dá)80%和60%左右；即便針對(duì)已使用過洛拉替尼的患者，其客觀緩解率也能達(dá)到26%左右，中位疾病穩(wěn)定時(shí)間接近18個(gè)月。這一數(shù)據(jù)也回應(yīng)了許多患者的顧慮，擔(dān)心使用三代藥物后續(xù)無法從NVL-655中獲益，但研究表明，即便使用過洛拉替尼，仍有近30%的患者能從NVL-655治療中獲益。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是，在關(guān)注四代藥物療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)同樣不容忽視。

NVL-655的常見不良反應(yīng)包括肝功能損傷、水腫、咳嗽、惡心等。研究數(shù)據(jù)顯示，因不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物減量的患者約占17%，約5%的患者因不良反應(yīng)停藥，這一比例在新藥研發(fā)過程中屬于可接受范圍。總體而言，我們對(duì)這款藥物的后續(xù)表現(xiàn)充滿期待。

需要強(qiáng)調(diào)的是，NVL-655的積極數(shù)據(jù)讓大家對(duì)第四代藥物充滿期待，但新藥研發(fā)并非坦途。此前另有一款備受關(guān)注的第四代ALK抑制劑候選藥物TPX-0131，就因安全性問題導(dǎo)致臨床試驗(yàn)已提前終止。因此，在關(guān)注藥物療效的同時(shí)，必須投入大量精力關(guān)注其不良反應(yīng)，只有當(dāng)不良反應(yīng)可控、患者耐受性良好時(shí)，藥物才能被更好、更長(zhǎng)久地應(yīng)用于臨床治療。

問：主要應(yīng)用于白血病領(lǐng)域的吉瑞替尼，有研究顯示對(duì)ALK-TKI耐藥的單一突變和部分復(fù)合突變具有抑制作用，并且已經(jīng)啟動(dòng)針對(duì)洛拉替尼耐藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該藥的應(yīng)用前景如何？

李慧教授：吉瑞替尼是一款多靶點(diǎn)抑制劑，最初獲批用于治療急性髓系白血病，其核心靶點(diǎn)包括FLT3，同時(shí)也可抑制ALK、ROS1、AXL等多個(gè)靶點(diǎn)。其之所以被探索用于洛拉替尼耐藥后的治療，核心原因是研究發(fā)現(xiàn)對(duì)洛拉替尼耐藥后產(chǎn)生的多種突變均具有抑制活性，不僅包括單一突變，還對(duì)部分復(fù)合突變也能顯示出抑制效果。

基于這一發(fā)現(xiàn)，國(guó)外某癌癥中心于2024年啟動(dòng)了吉瑞替尼針對(duì)洛拉替尼耐藥患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)具體分為三個(gè)隊(duì)列：一是使用過一、二、三代ALK抑制劑的患者隊(duì)列；二是使用過一、二、三代ALK抑制劑且接受過化療的患者隊(duì)列；三是使用過一、二、三代ALK抑制劑并接受過免疫治療等其他治療方式的患者隊(duì)列。

由于吉瑞替尼并非精準(zhǔn)單一靶點(diǎn)藥物，該研究的核心目的的是探索其在ALK-TKI后續(xù)復(fù)雜耐藥場(chǎng)景中的應(yīng)用潛力，針對(duì)可能涉及多通路改變的耐藥情況，嘗試通過其多靶點(diǎn)作用“一網(wǎng)打盡”耐藥問題。從隊(duì)列分組設(shè)計(jì)可見，該研究覆蓋了所有接受過ALK抑制劑序貫治療的患者，無論后續(xù)是否聯(lián)合其他治療方式，均納入研究范圍，以全面評(píng)估其療效。

目前吉瑞替尼用于洛拉替尼耐藥治療的研發(fā)仍處于早期階段，相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限，但已有個(gè)案報(bào)告顯示出積極信號(hào)：一位具有十多年ALK陽(yáng)性病史的患者，經(jīng)多種ALK抑制劑治療后，因腦轉(zhuǎn)移使用洛拉替尼，卻因出現(xiàn)無法耐受的神經(jīng)精神癥狀，即便將洛拉替尼減量至25毫克隔日一次，仍無法耐受（盡管療效尚可）；后續(xù)該患者獲得該Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組機(jī)會(huì)，使用吉瑞替尼治療后，疾病穩(wěn)定維持了20多個(gè)月，且耐受性良好。這一個(gè)案結(jié)果也讓臨床對(duì)吉瑞替尼的應(yīng)用充滿期待。

但需要明確的是，臨床試驗(yàn)需經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的逐步驗(yàn)證，Ⅰ期試驗(yàn)主要探索藥物安全性和初步療效，其展現(xiàn)的療效需經(jīng)過Ⅱ期試驗(yàn)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)驗(yàn)證，直至Ⅲ期試驗(yàn)獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能確認(rèn)藥物研發(fā)成功。吉瑞替尼用于洛拉替尼耐藥治療目前仍處于Ⅰ期階段，研發(fā)尚不成熟，此時(shí)對(duì)其應(yīng)用前景下定論還為時(shí)過早。

問：對(duì)于肺癌患者，在飲食方面有哪些注意事項(xiàng)？

李慧教授：這是臨床中肺癌患者經(jīng)常詢問的問題。例如，部分患者會(huì)困惑某些食物是否為“發(fā)物”、能否食用；有些藥物需隨餐服用，患者會(huì)不清楚是否進(jìn)食后需立即服藥。

過年期間家人團(tuán)聚，患者心情愉悅可能胃口更好，容易攝入過多油膩食物。對(duì)于正在服用洛拉替尼等有高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者，飲食上需特別注意，不可過于放開，適量品嘗即可。如果血脂確實(shí)很高，需要藥物干預(yù)，則不能僅依靠低脂飲食，單純飲食調(diào)整往往不夠，該用藥時(shí)仍需用藥。此外，要注意葷素搭配、營(yíng)養(yǎng)均衡。如果精神狀況不佳、營(yíng)養(yǎng)失衡導(dǎo)致免疫力下降，可能影響整體狀態(tài)，甚至對(duì)療效產(chǎn)生一定影響。總之，應(yīng)均衡搭配，適當(dāng)控制。

結(jié)束語

在直播最后，李慧教授總結(jié)道：希望未來有更多的機(jī)會(huì)為患者分享專業(yè)知識(shí)。做為醫(yī)生，一直以來的目標(biāo)是將腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橄窀哐獕骸⑻悄虿∫粯拥穆圆。ㄟ^服藥或打針等方式實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制乃至治愈，希望這一天離我們?cè)絹碓浇缛盏絹怼?/p>

李慧 教授

南京天印山醫(yī)院

出診時(shí)間：

每周二全天 胸部腫瘤內(nèi)科專家門診

胸部腫瘤內(nèi)科副主任

主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

中國(guó)藥科大學(xué)碩士生導(dǎo)師

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）老年腫瘤防治專委會(huì)委員兼秘書

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員

江蘇省免疫學(xué)會(huì)中醫(yī)藥免疫學(xué)專委會(huì)委員

江蘇省社會(huì)辦醫(yī)腫瘤康復(fù)專委會(huì)委員

江蘇省老年學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合診療專委會(huì)委員

南京自然醫(yī)學(xué)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤分會(huì)委員

《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國(guó)內(nèi)外新藥臨床研究80 多項(xiàng)；以第一作者發(fā)表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項(xiàng)；獲院內(nèi)和CSCO基金多項(xiàng)；

2022年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協(xié)會(huì)科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)。

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