上海
在超過一半的人類癌癥中，都有一個共同的基因發生著突變——
TP53。其編碼的p53，也成為腫瘤研究領域最受矚目的明星蛋白之一。不同于典型致癌基因的異常激活，
TP53突變多表現為腫瘤抑制功能缺失，使傳統抑制劑策略難以奏效。在最易引發癌癥的
TP53突變中，
Y220C突變排在第9位，
TP53 Y220C突變可在p53中產生一個獨特的、可接近并能容納小分子結合的“口袋”。這個獨特的結構恰好為小分子藥物的精準結合提供了可能。Rezatapopt是一款潛在“first-in-class”的小分子p53再激活劑，能夠選擇性結合p53 Y220C突變蛋白的特定“口袋”，從而恢復其野生型抑癌功能。臨床前研究顯示，rezatapopt對
TP53 Y220C突變具有高選擇性，不會激活野生型p53或其他突變型p53蛋白。
近日，PYNNACLE早期研究結果發表于《新英格蘭醫學雜志》（
NEJM），表明rezatapopt在卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種癌癥中均展現出抗腫瘤活性，整體安全性可控。文章指出，針對
TP53 Y220C突變且 KRAS 野生型實體瘤的2期臨床研究正在進行中。
截圖來源：
NEJM
PYNNACLE是一項單臂、多中心、1/2期臨床試驗，納入既往已接受過多線治療（中位線數為3線）、攜帶
TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者77例，覆蓋卵巢癌（30%）、胰腺癌（18%）、乳腺癌（13%）、結直腸癌（12%）等多種癌種。22例患者還同時攜帶有
KRAS突變，多為胰腺癌或結直腸癌。
研究采用劑量遞增和劑量優化的設計。患者接受以下8種劑量之一的rezatapopt治療：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（每日一次），或1500 mg（每日兩次），連續21天為一個治療周期。
研究確認的藥物最大耐受劑量為1500 mg、每日兩次，而進一步基于安全性、療效和藥代動力學數據等考慮，最終推薦用于2期研究的劑量為2000 mg、每日一次，隨餐服用。
安全性方面，治療期間幾乎所有患者都出現了至少一次不良事件，多為輕中度。常見的不良反應為惡心和嘔吐，多數可通過對癥處理或調整服藥方式（隨餐）緩解。貧血是≥3級中最常見的不良事件。僅有3%的患者因治療相關不良事件停藥，表明藥物的安全性總體可控。
71例患者可評估療效。經研究者評估，客觀緩解率為20%、中位緩解持續時間為7個月。中位無進展生存期為4.3個月、中位總生存期為11.4個月。此外，14例確認緩解的患者，均為KRAS野生型。在攜帶
TP53 Y220C突變且 KRAS 野生型、接受rezatapopt有效劑量范圍治療的患者，客觀緩解率為30%（14/46），而22例基線
KRAS突變的患者，則無一人確認緩解。
總之，rezatapopt為攜帶
TP53 Y220C突變的實體瘤患者提供了一種潛在的口服靶向治療選擇。
參考資料
[1]Ecaterina E. Dumbrava, Geoffrey I. Shapiro, Aparna R. Parikh, et al. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. NEJM. Published February 25, 2026. N Engl J Med 2026;394:872-883
撰文｜醫學新視點
編輯 | 木白
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