TIGIT在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的教訓(xùn)

引言

2020年，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域正處于一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。首批PD-1抑制劑證明了免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)部分癌癥患者的變革性潛力，但下一代藥物和聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)卻屢屢受挫。隨著COVID-19成為藥物研發(fā)的中心舞臺(tái)，癌癥免疫療法似乎將迎來一段平靜期。然而，當(dāng)年6月，基因泰克（羅氏子公司）在虛擬ASCO會(huì)議上公布了其領(lǐng)先的抗TIGIT抗體tiragolumab的II期結(jié)果，暗示在初治肺癌患者中具有令人印象深刻的總體生存獲益。這一結(jié)果引發(fā)了該領(lǐng)域?qū)IGIT的狂熱追逐。

據(jù)估計(jì)，迄今已有22家公司在220項(xiàng)臨床試驗(yàn)中測(cè)試了30種抗TIGIT候選藥物，招募了49，000名患者，總成本估計(jì)在31至36億美元之間。然而，TIGIT抑制劑距離患者仍很遙遠(yuǎn)。去年，基因泰克tiragolumab在肺癌中的III期試驗(yàn)失敗，促使該公司縮減了其廣泛的TIGIT研發(fā)計(jì)劃，該計(jì)劃曾涵蓋肺癌、肝癌、食管癌等多個(gè)癌種。許多其他公司也已擱置了其抗TIGIT抗體項(xiàng)目。

一、從希望到挫折：臨床試驗(yàn)的“過山車”之旅

TIGIT的發(fā)現(xiàn)早于免疫腫瘤學(xué)革命。研究人員最初希望通過激活TIGIT來治療自身免疫性疾病，但后來發(fā)現(xiàn)，在臨床前小鼠模型中，阻斷TIGIT與PD-L1聯(lián)合可顯著縮小結(jié)直腸癌和乳腺癌腫瘤。這促使基因泰克推進(jìn)其tiragolumab的臨床開發(fā)。

關(guān)鍵的II期CITYSCAPE試驗(yàn)結(jié)果在2020年點(diǎn)燃了希望。該試驗(yàn)顯示，在PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者亞組中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab（抗PD-L1）的客觀緩解率達(dá)到69%，中位總生存期超過30個(gè)月，而atezolizumab單藥組為12.8個(gè)月。這一結(jié)果被廣泛解讀為TIGIT潛力的有力證明，并促使基因泰克啟動(dòng)了多項(xiàng)III期試驗(yàn)。

然而，隨后的III期SKYSCRAPER-01試驗(yàn)未能重現(xiàn)這一成功。盡管tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在數(shù)值上改善了中位無進(jìn)展生存期和總生存期，但這些改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。類似地，在其他癌種（如小細(xì)胞肺癌、宮頸癌）的試驗(yàn)中，也未能顯示出明確的抗癌療效。默克等公司的其他抗TIGIT抗體項(xiàng)目也遭遇了挫折。

二、生物學(xué)反思：為何TIGIT療法未能成功？

業(yè)內(nèi)專家對(duì)失敗原因提出了多種生物學(xué)假設(shè)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，PD-1和TIGIT信號(hào)通路存在重疊。PD-1受體招募的SHP2磷酸酶會(huì)同時(shí)關(guān)閉共刺激受體CD28和TIGIT的互補(bǔ)共刺激受體CD226。因此，阻斷PD-1信號(hào)可能已經(jīng)部分釋放了TIGIT-CD226的剎車，使得額外添加抗TIGIT抗體帶來的益處有限。

另一種觀點(diǎn)指出，TIGIT與CD226的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。當(dāng)T細(xì)胞上TIGIT表達(dá)升高時(shí)，CD226水平會(huì)下降。如果CD226水平過低，解除這種剎車可能不會(huì)帶來太大益處。此外，臨床前小鼠模型與人類疾病之間的差異也被認(rèn)為是導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗的一個(gè)重要因素。

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三、未來探索：Fc沉默與雙特異性抗體

盡管遭遇挫折，探索并未完全停止，焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向了Fc沉默的候選藥物。基因泰克的tiragolumab等大多數(shù)已中止的抗TIGIT抗體具有活性的Fc結(jié)構(gòu)域，這會(huì)消耗表達(dá)TIGIT的T效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的副作用增加。吉利德及其合作伙伴Arcus正在推進(jìn)其Fc沉默的抗TIGIT抗體domvanalimab。阿斯利康和Compugen則押注于一種Fc沉默的TIGIT × PD1雙特異性抗體rilvegostomig。這種雙特異性方法可能通過協(xié)同結(jié)合和改善組織暴露提供優(yōu)勢(shì)。

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四、行業(yè)教訓(xùn)：從“羊群效應(yīng)”到理性開發(fā)

TIGIT的故事為整個(gè)行業(yè)提供了深刻教訓(xùn)。它再次凸顯了“羊群效應(yīng)”的風(fēng)險(xiǎn)，即當(dāng)眾多公司追逐同一個(gè)熱門靶點(diǎn)時(shí)，可能導(dǎo)致大量資金和臨床資源的浪費(fèi)。這也提醒我們，需要對(duì)臨床前數(shù)據(jù)的解讀保持謹(jǐn)慎，并開發(fā)更能反映人類疾病復(fù)雜性的模型。此外，在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域中，最好的靶點(diǎn)通常很快會(huì)脫穎而出，而后續(xù)靶點(diǎn)的驗(yàn)證往往更具挑戰(zhàn)性。

目前，阿斯利康和Compugen正在支持一個(gè)已不再受青睞的靶點(diǎn)，他們相信其雙特異性方法可能帶來不同。無論最終結(jié)果如何，TIGIT的歷程都強(qiáng)調(diào)了冷靜、理性藥物開發(fā)的重要性，以及避免盲目跟風(fēng)、基于堅(jiān)實(shí)生物學(xué)和差異化策略進(jìn)行創(chuàng)新的必要性。

參考資料：

TIGIT's immuno-oncology teachings. Nat Rev Drug Discov. 2026 Feb 16.

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