HPV治療性疫苗：破局宮頸癌前病變治療新希望

短短幾年，人乳頭瘤病毒(HPV)預防性疫苗從藍海卷成紅海：二價降至一杯奶茶錢，九價即將密集上市，激烈競爭已成定局。
HPV預防性疫苗這邊卷得不可開交，宮頸癌仍是全球范圍內的重大公共衛生挑戰，在女性常見癌癥中位列第四。2022年，全球估計新增66萬例病例，并導致約35萬例死亡，其中中國估計新確診15.1萬例宮頸癌患者，病例數約占全球總數的五分之一。
這主要有兩方面原因：一是預防性疫苗的實際覆蓋率仍不足，二是現有的預防性疫苗僅能預防感染，對于已感染且進展至癌前病變的患者并無治療作用。
宮頸癌前病變，是宮頸細胞在受到高危型HPV病毒，特別是HPV-16型和HPV-18型病毒持續感染后，發生的一種在組織學上的高級別病理改變，包括CIN2級和CIN3級，若不及時治療，進展為宮頸癌的風險會顯著增加。
目前，宮頸癌前病變的治療方案以手術為主，包括宮頸環形電切術（LEEP）和宮頸冷刀錐切術等。后者常用于范圍較大或疑似更重的病變，但存在明顯局限——無法徹底清除病毒，復發風險高，手術會破壞宮頸結構甚至導致全子宮切除，嚴重影響生育健康。
如今，一批HPV 治療性疫苗正在試圖解決這一難題。
根據摩熵醫藥數據庫統計，全球處于臨床階段用于癌前病變的HPV治療性疫苗有幾十款，其中大部分尚處于早期臨床階段。目前只有基于DNA技術平臺的HPV治療性疫苗VGX-3100已進入III期臨床研究。作為東方略引進的核心產品，VGX-3100在中國宮頸癌前病變患者中進行的III期臨床研究的主要療效和安全性數據將于2026年上半年公布， 成為該領域具有標志性進展的項目之一。鑒于宮頸癌前病變目前全球缺乏有效的非手術治療方案，若VGX-3100能早日獲批上市，廣大癌前病變患者將有機會通過簡單肌肉注射實現病毒清除和病變組織恢復，避免手術的痛苦。
在中國III期臨床的關鍵階段，1月28日，制藥巨頭A股和港股兩地上市公司復星醫藥成員企業復星萬邦就VGX-3100與東方略簽訂CSO、CDMO獨家合作協議。復星萬邦同意向東方略支付首付款和里程碑累計8億元人民幣，以及兩位數的銷售收入分成，以此獲得VGX-3100在大中華區的獨家商業化權益。
復星醫藥在臨床關鍵階段投出的這張“信任票”，為即將撞線的東方略，注入了強勁的商業化信心。
全球進展最快的疫苗
2008年，德國病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森榮獲諾貝爾醫學獎。這一榮譽歸功于他在1976年提出的“HPV可能是宮頸癌病原體”的開創性假說，該假說最終被證實，革新了人們對宮頸癌病因的認知，也激發了生物醫藥企業對HPV疫苗的研發熱情，Inovio Pharmaceuticals就是其中一家。
Inovio選擇的是少數人走的治療性疫苗的道路。
從2008年進入首次人體臨床試驗算起，VGX-3100的研發之路已經快18年。該疫苗是一款以HPV16/18型病毒的E6和E7蛋白為靶點的DNA疫苗，用于治療HPV-16/18相關疾病，包括高級別宮頸鱗狀上皮內病變（HSIL）。其創新之處在于，采用肌肉注射伴隨電脈沖給藥的方式，提高DNA 質粒分子進入細胞內的效率，來增強免疫原性。
2015年，Inovio 制藥發布 VGX-3100 治療高級別宮頸腫瘤婦女的IIb期試驗結果，所有終點均達到統計學差異。“更廣泛地說，這項試驗證明在最初未能控制感染的婦女中，提升 HPV 的免疫清除是可能的?！?在評論 Inovio 的 HPV 結果時，美國國家癌癥研究所癌癥流行病學&遺傳學的兩位高級研究人員（Schiffman 博士與 Wentzensen 博士）寫道。
中國的宮頸癌前病變治療市場前景廣闊，根據弗若斯特·沙利文的分析，中國由HPV-16/18感染引發的宮頸癌前病變患者總數超過700萬，其中就診患者已超過200萬人。
東方略敏銳地捕捉到宮頸癌前病變的治療在中國存在巨大的的未滿足的臨床需求。2016年，在深入評估VGX-3100的IIb期臨床數據后，公司果斷決策，以數千萬美元的對價獲得了該產品在大中華區的獨家開發、生產與商業化權利。
宮頸癌前病變的致病機制清晰，即主要由高危型HPV-16/18持續感染驅動。這促使眾多企業圍繞該靶點，從不同技術路線展開研發攻關。
在進展較快的產品中，東方略的VGX-3100與亞虹醫藥的APL-1702代表了兩種截然不同的干預路徑。APL-1702采用光動力藥物與器械相結合的局部治療方式，直接作用于宮頸病變部位，屬于物理治療的升級。
VGX-3100則是一種全新的治療范式，通過系統性主動免疫誘導的特異性抗病毒細胞免疫反應，從根源上清除HPV感染和由其引起的病變，實現長期治愈。
HPV治療性疫苗的技術路線主要包括mRNA載體、DNA載體和腺病毒載體。
與RNA疫苗相比，DNA疫苗具備多方面的突出技術優勢。其在熱穩定性方面表現更佳，儲存與運輸條件相對寬松，成本顯著降低，也更適合大規模生產。在作用機制上，DNA疫苗可在體內實現更持久的抗原表達，從而誘導更強、更持久的T細胞免疫應答，這對清除由病毒持續感染引起的組織病變具有獨特價值。
在遞送與安全性方面，DNA疫苗通常采用肌肉注射配合電穿孔技術遞送，無需依賴脂質納米顆粒（LNP）包載，不僅簡化了制劑工藝，也降低了由LNP可能引發的炎癥反應與過敏風險。
況且，DNA疫苗技術路線的臨床可行性已經被驗證。2025年，INOVIO開發的另一個DNA 治療性疫苗INO-3107 向 FDA滾動提交 BLA，即將成為全球首款上市的 DNA 治療性疫苗。該疫苗針對由HPV-6/11感染引起的復發性呼吸道乳頭狀瘤病，也是一種此前僅能依靠手術緩解的疾病。INO-3107展現出深度且持久的緩解效果，完全緩解率（CR）由第一年的28%進一步提升至第三年的54%，總緩解率（ORR）則由72%提升至86%。
從臨床進展來看，東方略的VGX-3100第一個適應癥宮頸癌前病變已經完成III期臨床入組和給藥，相比仍處于早期階段的RNA類競品，確立了至少五年的領先窗口，有望更早占領市場并建立渠道與品牌優勢。
作為中國目前唯一同時擁有DNA質粒設計與電脈沖遞送系統平臺的生物技術公司，東方略在DNA治療性疫苗領域已經建立起技術與產業壁壘。多年前的布局，正逐步轉化為現實的商業價值。
臨床關鍵數據指向何處？
VGX-3100之所以備受市場矚目，關鍵在于其巨大的臨床需求和療效潛力。
VGX-3100兩個已完成的三期臨床試驗的主要終點同時要求組織病理學轉歸和病毒清除。
這個復合終點的設計同時考慮到了該疾病的病因和臨床診療實際。病毒清除意味著病因的去除，組織學轉歸意味著患者可免于手術。
早在2021年3月，INOVIO公布了其關鍵性III期臨床試驗REVEAL 1的積極結果：治療組呈現的有效率明顯高于對照組，具有統計學意義，達到主要終點，次要終點也全部達成。
2023年3月，INOVIO公布了另一項Ⅲ期試驗Reveal 2的積極數據。分析顯示，雖然25名生物標志物陽性患者的療效終點未達到統計學差異，但在所有參與臨床試驗的203名患者中，同時實現組織學轉歸和病毒清除的主要療效終點達到了統計學顯著性差異。
尤其在病毒清除的次要終點，用藥組的病毒清除率顯著高于安慰劑組。對于患者而言，即便病變組織未完全消退，實現HPV病毒的清除本身也是一項重要的治療成果。這代表著疾病根本驅動因素的消除，可能從根本上降低病變復發和未來進展為宮頸癌的風險。
長期觀察結果也支持VGX-3100作為手術的替代方案：約四成患者在無需手術的情況下病變消退，并在至少1.5年內保持高比例HPV16/18清除和細胞學改善，其長期效果和常規手術相當，有望成為保護生育功能的非手術治療新選擇。
HPV治療性疫苗：破局宮頸癌前病變治療新希望

VGX-3100治療88周后的療效觀察
至此，VGX-3100的臨床價值已經得到證明，該療法有望改變只能物理治療的現狀并進入治療指南。VGX-3100在兩項全球III期臨床試驗（REVEAL1與REVEAL2）中取得的積極數據，為其在全球多個市場，包括中國市場尋求監管批準提供了重要依據。
在中國市場，東方略在開展的Ⅲ期注冊性臨床試驗在順利進行中，由中國醫學科學院腫瘤醫院的吳令英教授牽頭，國內22家三甲醫院共同開展隨機、雙盲、安慰劑對照的注冊臨床研究，現已完成全部患者的入組，展現出的良好安全性與療效潛力。
東方略也在推進其他適應癥的臨床審批，于2024年通過VGX - 3100項目針對HPV - 16/18肛門癌前病變的II期臨床試驗申請，2025年通過針對陰道癌前病變的II期臨床試驗申請。
弗若斯特·沙利文針對VGX-3100的宮頸、肛門和陰道HSIL三個適應癥的銷售預測顯示，VGX-3100的銷售峰值可達到百億級別。
東方略的棋局
如今，東方略旗下核心產品VGX-3100也已被復星醫藥納入其戰略版圖，復星醫藥獲得了該產品在大中華區的獨家商業化權益。憑借覆蓋全國的銷售網絡和成熟商業化體系，復星醫藥有望為VGX-3100的未來上市與市場滲透提供強大引擎，推動該創新療法更快、更廣地惠及中國患者。
對東方略而言，這步“中盤”的加持，為其沖刺階段提供了至關重要的商業資源與市場背書。借此推力，東方略將進一步開發更多病毒感染導致的疾病適應癥，拓展DNA核酸藥物技術平臺的廣度和深度。
東方略的前景正與核心產品的臨床結局緊密綁定。隨著VGX-3100臨床試驗揭盲，公司將同時具備產品上市與公司上市申請的關鍵條件。2026年即將揭曉謎底，這不僅意味著它可能成為全球首款獲批的宮頸癌治療性DNA疫苗，更具有重要的公共衛生意義——2020年，世界衛生組織正式將宮頸癌列為全球首個承諾消除的癌癥，VGX-3100的早日獲批與應用，將為實現這一全球戰略目標提供助力。（來源：光明網）