超級(jí)老人記憶力堪比年輕人？！Nature揭示海馬體藏玄機(jī)！新生神經(jīng)元是抗衰“秘密武器”

你有沒(méi)有想過(guò)，為什么有些人活到八九十歲，記憶力依然好得驚人，Ta能記住剛見(jiàn)過(guò)的每個(gè)人名字，能清晰地回憶幾十年前的往事，學(xué)新東西一點(diǎn)不比年輕人慢？而另一些人，卻在這把年紀(jì)被健忘困擾，甚至走向阿爾茨海默病。這其中的差別，或許藏在大腦深處一個(gè)叫“海馬體”的地方。更確切地說(shuō)，藏在海馬體里那些剛剛誕生的新神經(jīng)元里。

成年后大腦還能長(zhǎng)出新神經(jīng)元嗎？這個(gè)問(wèn)題在科學(xué)界爭(zhēng)論了數(shù)十年。上世紀(jì)后半葉，科學(xué)家先在老鼠身上發(fā)現(xiàn) “成年神經(jīng)發(fā)生” 現(xiàn)象，但質(zhì)疑者認(rèn)為嚙齒動(dòng)物的情況不能推廣到人類(lèi)。后續(xù)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究提供了支持，但關(guān)于人類(lèi)大腦的爭(zhēng)議從未停歇，至今仍有觀點(diǎn)堅(jiān)稱(chēng)成年人的神經(jīng)元只減不增。

日前，發(fā)表在《Nature》的一項(xiàng)重磅研究給出了明確答案：來(lái)自伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）和單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序（snATAC-seq）技術(shù)，分析了 355,997 個(gè)來(lái)自人類(lèi)海馬體的細(xì)胞核，不僅證實(shí)了成年人類(lèi)海馬體的神經(jīng)發(fā)生，更揭開(kāi)了 “超級(jí)老人” 記憶力超群的核心秘密。

研究人員獲取了五類(lèi)人群的腦組織樣本：記憶完好的年輕人（YA）、認(rèn)知正常的老年人（HA）、記憶超群的 “超級(jí)老人”（SA）、具有臨床前中間病理的輕度認(rèn)知障礙患者（PCI），以及確診阿爾茨海默病的患者（AD）。其中“超級(jí)老人” 指 80 歲以上但情景記憶測(cè)試表現(xiàn)堪比 50-60 歲人群的老人，他們的大腦仿佛被歲月格外優(yōu)待。

研究團(tuán)隊(duì)在海馬體中精準(zhǔn)識(shí)別出處于不同發(fā)育階段的神經(jīng)細(xì)胞：神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs，相當(dāng)于 “種子細(xì)胞”，具備分化為神經(jīng)元的潛力）、神經(jīng)母細(xì)胞（神經(jīng)元前體，類(lèi)似 “青少年” 階段）、未成熟顆粒神經(jīng)元（基本成型但尚未完全發(fā)揮功能，像即將畢業(yè)的學(xué)生），這三類(lèi)細(xì)胞的存在，直接證明健康人類(lèi)的海馬體在整個(gè)生命周期中都在持續(xù)生產(chǎn)新神經(jīng)元。

真正令人振奮的發(fā)現(xiàn)來(lái)自 “超級(jí)老人” 組。這些記憶力超群的老人，海馬體中未成熟神經(jīng)元的數(shù)量比同齡普通老人高出約 2 倍，即便排除個(gè)別樣本差異，仍有 1.5 倍的顯著優(yōu)勢(shì)。研究人員將這種特征稱(chēng)為“韌性印記”（resilience signature），這正是他們抵抗大腦衰老的核心秘密武器。

進(jìn)一步分析顯示，超級(jí)老人的神經(jīng)發(fā)生不僅體現(xiàn)在數(shù)量上，更有 “質(zhì)” 的優(yōu)勢(shì)——他們的神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，存在獨(dú)特的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，比如激活 TFDP1、ONECUT2、GLIS1 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)抑制 SOX2、MXI1 等抑制因子，這種分子網(wǎng)絡(luò)讓新生神經(jīng)元更具活力，能更好地整合到記憶回路中。

成年人類(lèi)大腦中神經(jīng)發(fā)生的分子網(wǎng)絡(luò)

而在光譜的另一端，認(rèn)知衰退的軌跡同樣清晰。臨床前輕度認(rèn)知障礙患者（PCI）的海馬體中，神經(jīng)發(fā)生已出現(xiàn)明顯異常， 染色質(zhì)可及性相關(guān)基因（如 RFX 家族轉(zhuǎn)錄因子）開(kāi)始下調(diào)，這些變化在阿爾茨海默病患者中更為顯著——他們的神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元數(shù)量大幅減少，甚至難以檢測(cè)到，同時(shí)神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量異常增多，仿佛 “生產(chǎn)流水線” 出現(xiàn)堵塞，無(wú)法正常分化為功能成熟的神經(jīng)元。更關(guān)鍵的是，這些變化并非始于 AD 確診，而是在臨床前階段就已出現(xiàn)，且主要由染色質(zhì)可及性改變驅(qū)動(dòng)，而非單純的基因表達(dá)差異，這意味著表觀遺傳調(diào)控的紊亂是神經(jīng)發(fā)生受損的早期標(biāo)志。

研究還揭示了一個(gè)更深層的規(guī)律：大腦健康與否，不僅取決于 “有多少新神經(jīng)元出生”，更取決于這些神經(jīng)元的 “發(fā)育質(zhì)量”。不同認(rèn)知狀態(tài)的人，新生神經(jīng)元攜帶的表觀遺傳印記存在顯著差異——表觀遺傳就像環(huán)境給基因做的 “批注”，不改變基因序列本身，但會(huì)影響基因如何響應(yīng)外界變化。例如，超級(jí)老人的未成熟神經(jīng)元中，與突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞相關(guān)的染色質(zhì)區(qū)域更具可及性，讓這些新生神經(jīng)元能快速融入現(xiàn)有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。而 AD 患者的新生神經(jīng)元中，這些關(guān)鍵區(qū)域的染色質(zhì)可及性顯著降低，導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常。這種 “質(zhì)的差異”，也能解釋為什么有些人大腦雖有病理改變，認(rèn)知功能卻依然正常——他們的新神經(jīng)元更能抗壓、更能適應(yīng)環(huán)境。

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)超證實(shí) “成人存在神經(jīng)發(fā)生”，它首次勾勒出人類(lèi)海馬體神經(jīng)發(fā)生的完整分子網(wǎng)絡(luò)，明確了神經(jīng)干細(xì)胞→神經(jīng)母細(xì)胞→未成熟神經(jīng)元→成熟顆粒神經(jīng)元的發(fā)育軌跡，以及 STAT3、PLAGL1、RFX2 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用。更重要的是，它發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知韌性的分子基礎(chǔ)，為干預(yù)大腦衰老提供了明確靶點(diǎn)。研究人員指出，超級(jí)老人的神經(jīng)發(fā)生優(yōu)勢(shì)并非單純由基因決定，還與星形膠質(zhì)細(xì)胞、CA1 神經(jīng)元的功能維持密切相關(guān)——這些細(xì)胞通過(guò)神經(jīng)連接蛋白（NRXN1）、谷氨酸能受體等通路與新生神經(jīng)元形成網(wǎng)絡(luò)，共同維護(hù)認(rèn)知功能。

當(dāng)然，這并不意味著我們能輕易 “復(fù)制” 超級(jí)老人的大腦狀態(tài)，神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控機(jī)制極為復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、生活方式等多重因素。但這項(xiàng)研究至少帶來(lái)了希望：大腦的衰老并非被動(dòng)不可逆的衰退過(guò)程，即使在八九十歲，海馬體仍有持續(xù)更新的潛力。下一步，研究人員計(jì)劃探索飲食、運(yùn)動(dòng)、炎癥狀態(tài)等因素如何影響神經(jīng)發(fā)生的分子網(wǎng)絡(luò)，以及如何通過(guò)靶向調(diào)控染色質(zhì)可及性、關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子等，幫助更多人在衰老過(guò)程中保持記憶和認(rèn)知健康。

回到開(kāi)頭的問(wèn)題：為什么有些老人的記憶如此出眾？這項(xiàng)研究給出了核心答案：他們的海馬體中，新生神經(jīng)元不僅數(shù)量更多，功能更優(yōu)，更有獨(dú)特的 “韌性印記” 保駕護(hù)航。雖然 “超級(jí)老人” 的神經(jīng)發(fā)生優(yōu)勢(shì)背后還有太多未解之謎（如基因與環(huán)境的相互作用），但我們已明確了探索方向。對(duì)每一個(gè)正在老去的人，或是陪伴父母老去的人來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一個(gè)充滿希望的消息：未來(lái)或許能通過(guò)針對(duì)性干預(yù)，讓更多人的大腦擁有這份 “抗衰韌性”，讓記憶力衰退不再是衰老的必然。

參考文獻(xiàn)：

Disouky, A., Sanborn, M.A., Sabitha, K.R. et al. Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10169-4

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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