精確靶向!上海交通大學發(fā)文：發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新策略

3月2日，上海交通大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“One-Step Glycoengineering of NK Cells With High-Affinity Siglec Ligands for Cancer Immunotherapy”，本研究報道了一種基于結構的工程策略。利用 OPTE 系統(tǒng)，研究人員實現(xiàn)了對自然殺傷（NK）-92MI 細胞的一步糖基工程，使其帶有定制的 Siglec-2 或 Siglec-3 配體，這些細胞對 B 細胞淋巴瘤（Siglec-2+）和急性髓系白血病（Siglec-3+）模型表現(xiàn)出強大的細胞毒性。這些工程化的 NK 細胞顯示出顯著增強的腫瘤殺傷能力，這得益于增強的顆粒酶釋放和細胞因子產(chǎn)生，同時保持了出色的細胞活力。這種模塊化平臺解決了酶法合成修飾唾液酸類似物及其在治療細胞上有效展示的關鍵限制。本研究工作建立了一個通用且實用的平臺，用于開發(fā)下一代免疫療法，能夠精準靶向唾液酸 - 硅凝集素軸，從而提高特異性和功能性。

Siglec家族：唾液酸軸下的免疫調(diào)節(jié)與腫瘤逃逸新機制

01

唾液酸（Sia）結合免疫球蛋白樣凝集素（Siglec，Sig）家族在免疫細胞亞群中表現(xiàn)出細胞類型特異性的表達模式，是免疫細胞活化閾值的關鍵調(diào)節(jié)因子。這種唾液酸 - Siglec 軸代表了一種進化上保守的“自我識別”系統(tǒng)，它維持免疫耐受，同時防止異常的炎癥反應。然而，惡性細胞通過異常的表面高唾液酸化來利用這種免疫調(diào)節(jié)機制，與抑制性 Siglecs結合，從而在腫瘤微環(huán)境中形成免疫抑制環(huán)境。Siglecs 由于其表達受限、內(nèi)吞能力和類似檢查點的功能的獨特組合，已成為癌癥和免疫性疾病治療的有吸引力的靶點。

靶向hCD33+ 腫瘤細胞的hCD33配體工程化NK-92MI細胞

02

CD33 (Sig-3) 在超過90%的急性髓系白血病（AML）腫瘤中表達，并且是CD33靶向治療的主要靶點，包括抗體-藥物偶聯(lián)物和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法。因此，研究人員希望評估hCD33配體（1d）-工程化NK-92MI細胞是否能夠靶向CD33+ AML細胞。

研究人員通過 NmCSS R173A 在原位激活了 1d，然后一步轉(zhuǎn)移到帶有 Pd2,6ST 的 NK-92MI 細胞中。流式細胞術和共聚焦成像顯示 1d 成功安裝，結合信號在約 400 微摩爾時達到飽和。與化合物 1b 的工程情況類似，用 SpNanA 預處理促進了 1d 的整合，并增強了 hCD33-Fc 的結合。相反，后處理未能加工已安裝的 1d，表明這種雙取代的 Neu5Ac 類似物不是 SpNanA 的理想底物。在細胞毒性試驗中，1d 工程化的 NK-92MI 細胞在不同的 E/T 比率下對 U937 AML 細胞的殺傷作用顯著增強，預去唾液酸化的細胞表現(xiàn)出最強的效果。刺激還導致 CD107a 表達增加以及穿孔素 B 和 IFNγ 分泌水平升高。

重要的是，與未經(jīng)修飾的對照細胞相比，經(jīng) 1b 和 1d 工程改造的 NK-92MI 細胞對 Jurkat 細胞（hCD22-/hCD33-）表現(xiàn)出極低的細胞毒性，證實了其非特異性殺傷作用很低。此外，經(jīng)過工程改造的 NK-92MI 細胞在高達 800 微摩爾配體處理以及孵育四天后仍保持正常的活力和增殖能力。這些結果證實了糖基工程改造的 NK-92MI 細胞保持了正常的增殖能力和出色的靶細胞識別能力，確立了這種方法的治療精準性。

經(jīng) hCD33 配體（1d）工程改造的 NK-92MI 細胞對 hCD33+ U937 細胞的細胞毒性活性增強

結論

03

綜上，這些結果共同確立了一個強大且靈活的平臺，以推進以唾液酸結合免疫球蛋白樣受體（Siglec）為重點的免疫療法，為在癌癥治療中利用唾液酸 - Siglec 軸開辟了新的途徑。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522474

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