罕見病例：長期服用多西環素，甲狀腺竟然變黑了？！

作者：寵物醫師網編委會

點擊閱讀作者更多臨床文獻

摘要

提高對犬黑甲狀腺的認識，避免不必要的甲狀腺全切除術。人類中長期服用米諾環素的患者中，已有超過250例被報道出現稱為“黑甲狀腺”的良性病變，動物中則極為罕見。本文報告首例動物因服用多西環素而繼發黑甲狀腺的病例。

一、引言

自20世紀70年代以來，已有超過250例長期服用米諾環素的患者被報道出現“黑甲狀腺”1,2，極少數長期服用多西環素（另一種第二代四環素類抗生素）的患者也有類似報道3。研究證實，米諾環素可通過與甲狀腺過氧化物酶的氧化反應產生黑色素沉著4,5。本文報道的犬因盤狀紅斑狼瘡在甲狀腺切除術前連續服用多西環素3年。雖然在米諾環素的早期動物實驗中已有犬、大鼠和猴出現黑甲狀腺的報道6，但據我們所知，在實驗環境之外，僅有一例關于犬因服用米諾環素繼發黑甲狀腺的報告。而因多西環素導致的犬黑甲狀腺此前未見報道。

由于黑甲狀腺通常在術中意外發現，其出現往往令手術醫生感到意外和擔憂。本文旨在提高獸醫對該現象的認識，避免在發現犬甲狀腺黑色色素沉著時貿然進行不必要的甲狀腺全切除術。

二、病例報告

一只10歲，已絕育雌性雜交柯利犬因右側腮腺腫塊轉診至我院外科。該犬的既往史為盤狀紅斑狼瘡，由獸醫師皮膚科專家管理約3年后轉診。在此期間，該犬每日口服魚油1000 mg、煙酰胺18–36 mg/kg和多西環素5.5–11 mg/kg，病情控制良好，藥物耐受性佳。

經與外科團隊商討，主人同意行頭部、頸部和胸部計算機斷層掃描（CT）以進行手術規劃和分期。CT顯示右側腮腺有一約3.8×3.7×2.2 cm的腫塊，左側甲狀腺有一約2.0×1.5 cm的結節，未見明顯淋巴結轉移或遠處轉移征象。CT掃查時未對甲狀腺結節進行穿刺或活檢。9天后行手術切除兩處腫塊。首先采用標準入路行右側腮腺切除術及區域淋巴結清掃，隨后將犬轉為背臥位，經腹中線入路暴露甲狀腺。術中見雙側甲狀腺葉呈彌漫性黑色，左側葉存在CT所示結節，右側葉形態、大小及質地正常。鄰近組織無肉眼可見色素沉著，咽后淋巴結未見異常。為排除黑色素瘤可能，行口腔檢查未見異常。術中與主人溝通后，決定僅切除左側甲狀腺葉及結節，保留右側葉。切除后左側葉標本呈明顯黑色（圖1）。

組織病理學檢查顯示左側甲狀腺結節為實體性（致密性）甲狀腺濾泡癌，腫塊邊界相對清晰，部分有包膜，呈結節狀，由單層立方至低柱狀上皮細胞構成，細胞排列成簇或形成少量膠質的不規則濾泡。細胞核圓形居中，染色質細膩，核仁中等大小，核異型性輕微，核分裂象少見。腫瘤完全切除，局部切緣較窄（91 μm）。鏡下見甲狀腺濾泡上皮細胞胞漿內及膠質中有多灶性細小的棕色顆粒狀色素，膠質內及周圍可見直徑達25 μm的不規則灰色至棕色玻璃樣聚集體（圖2A, B）。值得注意的是，色素主要局限于腫瘤周圍的非腫瘤性甲狀腺組織。為進一步明確色素性質，進行了普魯士藍鐵染色、馮·科薩鈣染色及Melan-A黑色素免疫組化染色，結果均為陰性或僅有極微弱陽性（圖2C, D）。淋巴結及鄰近唾液腺組織被大量腫瘤細胞取代，細胞形態與原發灶一致，證實為轉移性癌。右側腮腺腫塊及區域淋巴結亦證實為甲狀腺癌轉移。肉眼及鏡下均未見色素沉著。

圖1切除的左側甲狀腺葉及結節，肉眼可見彌漫性黑色色素沉著。

圖2受累甲狀腺組織學表現。（A）膠質內可見直徑達25 μm的不規則棕色球狀色素（箭頭），上皮細胞內可見直徑1–2 μm的細小點狀色素（箭頭頭）。（B）馮·科薩鈣染色陰性，（C）普魯士藍鐵染色陰性，（D）Melan-A免疫組化染色陰性。插圖為相應陽性對照。放大倍數×400，比例尺=50 μm。

術后患犬恢復順利，出院時給予非甾體抗炎藥鎮痛。術后未監測甲狀腺功能及血鈣水平，無術后并發癥。除手術外未進行其他抗腫瘤治療。術后約6個月，患犬因不明原因虛脫發作被安樂死。

三、討論

由于雙側甲狀腺葉顏色異常，術中討論了進行甲狀腺全切除術的可能性。但這將被證明是不必要的，并且會導致患者發病率增加和主人費用增加，需要監測和補充鈣劑和甲狀腺激素。在黑甲狀腺病例中，甲狀腺組織變色歸因于米諾環素與甲狀腺過氧化物酶反應，產生黑色素。人類的組織病理學報告詳細描述了膠質中存在黑至棕色顆粒狀物質，無鐵沉積、熒光和脂褐質，與本病例所見相似。在伴有甲狀腺乳頭狀癌的黑甲狀腺病例中，一個常見的組織學發現是腫瘤本身缺乏黑色素沉著，色素僅存在于正常實質中，這也與我們在此病例中觀察到的一致。5,9,10

在人類中，米諾環素通常用于治療尋常痤瘡。黑甲狀腺的發現最常見于服用米諾環素至少一年的患者，但也有報道服藥時間從27天到20年不等。已知米諾環素還會引起其他組織色素沉著，包括皮膚、骨骼、指甲、口腔和眼睛。皮膚色素沉著過度也是人類服用多西環素已知的副作用，但僅查找到一例人類因多西環素出現黑甲狀腺的報告，該例在開始服用多西環素12天后觀察到黑色素沉著。3由于數據匱乏，目前尚無與多西環素相關的黑甲狀腺發展的平均給藥持續時間。

關于米諾環素對人類抗甲狀腺作用的報告，例如發生甲狀腺炎，引發了對黑甲狀腺臨床影響的擔憂。然而，黑甲狀腺是無癥狀的，由于缺乏證據表明其與甲狀腺疾病有任何相關性，通常被認為是一種良性發現。5人們曾試圖將黑甲狀腺與人類甲狀腺腫瘤（尤其是甲狀腺乳頭狀癌）的發病率增加相關聯，但尚未確定因果關系。5黑甲狀腺通常是手術或尸檢時的偶然發現，因為無法通過影像學方式識別它，并且通過細針穿刺診斷的頻率也很低。5,9,10,12,15,16因此，一個反駁觀點認為，黑甲狀腺在甲狀腺腫瘤患者中被發現，是因為腫瘤切除是觀察甲狀腺的常見原因，從而發現了異常色素沉著。5,17

多西環素和米諾環素化學性質相似，具有相似的適應癥。據傳聞，多西環素在獸醫臨床中的使用比米諾環素普遍得多。如前所述，絕大多數人類黑甲狀腺的報告與長期使用米諾環素有關，只有一例報告與多西環素相關。我們懷疑，在實驗環境之外，動物中僅報告過一次黑甲狀腺，部分原因可能是米諾環素處方頻率較低。其他可能的解釋包括，需要長期服用四環素類藥物的疾病數量有限，或者生理學差異導致動物甲狀腺過氧化物酶與四環素類藥物的反應傾向低于人類。然而，這些假設本質上是推測性的。

黑甲狀腺在人類醫學中僅被罕見地識別出來，可以推測其在獸醫學中被發現的可能性更小，因為接受專科護理進行甲狀腺切除術或選擇尸檢的動物患者比例很小。這使得一個本來就不常見的發現更難以被檢測到。除了米諾環素使用頻率低之外，這些情況很可能也導致了黑甲狀腺在我們的獸醫患者群體中鮮有報道。黑甲狀腺的臨床意義在人類醫學中尚未完全闡明。由于黑甲狀腺在動物中極為罕見，該病癥的任何不良影響，包括與甲狀腺腫瘤形成的任何潛在相關性，目前尚不清楚。目前，沒有證據表明僅針對黑甲狀腺進行甲狀腺切除術是必要或適當的，無論患者物種如何。獸醫外科醫生應意識到長期接受多西環素治療的犬可能出現這種變色，從而可以避免對受影響的動物進行不必要的甲狀腺全切除術。

轉發給同行，然后點擊【在看】叭~

掃碼投稿

合作轉載聯系

云講堂

官網

注：本站信息僅供獸醫專業人士參考，可為動物疾病診斷與治療提供思路，但不構成直接醫療指導。本站轉載或引用文章如涉及版權問題，請速與我們聯系，對此造成的不便深表歉意意！

本周直播

立即點擊圖片預約課程吧

近期實操課程

立即點擊圖片預約課程吧

5分鐘攻克——甲狀腺功能減退

一例貓甲狀腺功能亢進的診斷與治療

犬甲狀腺癌病例的診治

一例犬糖尿病并發甲狀腺機能減退的診療體會

本文只是冰山一角！想了解更多專業分析？我們已整理在【寵物醫師網】

“今天怎么沒看到寵物醫師網的科普？”

點擊"寵物醫師網"公眾號
點擊右上角【···】
選擇【設為星標】點亮小星星

就能第一時間收到專業知識和在線提醒啦！

編 輯 | Quinn