上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
雜合子家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolemia），是一種常見(jiàn)的遺傳代謝性肝病，其特征為血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）終生升高以及過(guò)早出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。 目前，該疾病僅有終身規(guī)律用藥這一種治療方式，患者面臨著巨大的用藥依從性挑戰(zhàn)，治療負(fù)擔(dān)沉重。
YOLT-101 是由堯唐生物（YolTech Therapeutics）開(kāi)發(fā)的一種在研的體內(nèi)基因療法（
in vivogene therapy），通過(guò) GalNAc 修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送腺嘌呤堿基編輯器（hpABE5），精準(zhǔn)沉默肝細(xì)胞中 PCSK9 的表達(dá)，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的效果。
2026 年 3 月 3 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強(qiáng)院士、楊太華醫(yī)師，華東師范大學(xué)吳宇軒教授，堯唐生物王子君博士作為共同通訊作者（萬(wàn)平、湯思源、林冬妮、陸鈺明、龍玫為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：
In vivobase editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial 的臨床研究論文。
該研究報(bào)道了全球首個(gè)肝臟靶向的體內(nèi)堿基編輯（
In vivobase editing）技術(shù)治療雜合子家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolemia）的 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究首次在人體（first in human）中證實(shí)了該基因治療手段的安全性和有效性，為這一遺傳代謝性肝病患者擺脫終身用藥負(fù)擔(dān)帶來(lái)全新希望。
YOLT-101 降低 PCSK9 和LDL-C的機(jī)制：GalNAc 修飾的 LNP 系統(tǒng)遞送腺嘌呤堿基編輯器（hpABE5）的 mRNA 和 sgRNA 以特異性靶向肝臟中的 PCSK9 基因。給藥后進(jìn)入血液循環(huán)， LNP 會(huì) ApoE 包被，通過(guò) ApoE 與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，促進(jìn)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。同時(shí)，LNP 通過(guò) GalNAc 被導(dǎo)向肝細(xì)胞，GalNAc 特異性靶向肝細(xì)胞表面的 ASGPR，通過(guò)不依賴 LDLR 的途徑增強(qiáng)遞送。進(jìn)入肝細(xì)胞后，hpABE5 在 sgRNA 的引導(dǎo)下精準(zhǔn)破壞 PCSK9 mRNA 的正常剪接，并引入移碼突變，使 PCSK9 基因失活，抑制其表達(dá)。PSCK9 水平的降低導(dǎo)致 LDLR 循環(huán)增強(qiáng)，從而增加了肝細(xì)胞對(duì) LDL-C 的攝取，降低了血清 LDL-C 水平。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了單次靜脈注射 YOLT-101 對(duì)患有雜合子家族性高膽固醇血癥且低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平未得到控制的成年患者的主要結(jié)局（安全性和耐受性）和次要結(jié)局（降低 PCSK9 和 LDL-C 水平）。共六名參與者（三男三女）接受了劑量遞增的 YOLT-101（劑量為 0.2、0.4 或 0.6 mg/kg）。
在安全性方面，未出現(xiàn) 3 級(jí)及以上不良事件，短暫且可自愈的輸液相關(guān)反應(yīng)以及肝酶升高是其中最常見(jiàn)的不良事件。全面脫靶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示，未檢測(cè)到在 DNA 或 RNA 水平的脫靶編輯，證實(shí)了該堿基編輯器的高度特異性。
在有效性方面，單次輸注 YOLT-101 可誘導(dǎo)劑量依賴性和持久性的血清 PCSK9 和 LDL-C 水平的降低，在 0.6 mg/kg 隊(duì)列（n=3）中，在治療后第24 周時(shí)，PCSK9 和 LDL-C 分別平均降低了74.4%和52.3%，且這一降低效果持續(xù)穩(wěn)定。這一降脂幅度與現(xiàn)有的 PCSK9 單抗相當(dāng)，但只需單次治療即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久的降脂效應(yīng)，無(wú)需終身規(guī)律用藥，有望從根本上解決了當(dāng)前療法的依從性難題，也為后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)帶來(lái)了希望。
治療后血清 PCSK9 水平變化
治療后血清 LDL-C 水平變化
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04254-4
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