南華大學黃俊課題組：兩步環(huán)化-官能化策略全合成四種五環(huán)高前阿樸啡生物堿

具有螺環(huán)橋連骨架和多個立體中心的四氫異喹啉生物堿（如嗎啡和海鞘素743），展現(xiàn)出顯著的結(jié)構(gòu)多樣性和廣泛的生物活性，是極具吸引力的合成目標。例如，從凱氏秋水仙中分離得到的五環(huán)高前阿樸啡類化合物，是四氫異喹啉衍生生物活性代謝物中結(jié)構(gòu)獨特的一個亞類。五環(huán)高前阿樸啡生物堿具有獨特的[6/6/6/6/6]五環(huán)骨架，其特征是帶有橋聯(lián)D、E環(huán)和嵌入的螺碳環(huán)C、D環(huán)，代表性化合物為(+)-regelinine和(+)-regeline。有趣的是，這類化合物表現(xiàn)出豐富的立體化學多樣性，其中(-)-robustamine和(-)-robustamine順式N-氧化物的C6a位均為單一（S）構(gòu)型。

這類具有[6/6/6/6/6]螺環(huán)橋連骨架和多個立體中心的五環(huán)高前阿樸啡生物堿，給合成工作帶來了不小的挑戰(zhàn)。近日，南華大學黃俊課題組報道了一種發(fā)散式合成方法，通過兩步環(huán)化-官能化策略的連續(xù)C-H鍵修飾，成功合成了四種五環(huán)高前阿樸啡生物堿，分別為(-)-robustamine、(-)-robustamine順式N-氧化物、(+)-regelinine和(+)-regeline。

該合成策略的第一階段的是通過兩次連續(xù)的Csp2-H鍵環(huán)化，高效構(gòu)建[6/6/6/6]四環(huán)核心骨架；第二階段則通過一系列Csp3-H鍵官能化步驟，實現(xiàn)骨架立體化學多樣性的精準調(diào)控，包括局部去對稱螺碳環(huán)酮重排、C11位可調(diào)Csp3-H鍵氧化，以及C6a位立體選擇性Csp3-H鍵差向異構(gòu)化。

本研究建立了一種實用的C-H鍵修飾平臺，為簡潔合成結(jié)構(gòu)復雜的天然產(chǎn)物骨架提供了有效途徑。

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.6c00213