從廚房香料到抗郁新藥！西南醫(yī)科大學(xué)趙領(lǐng)等揭示含氯姜黃素類似物實(shí)現(xiàn)快速神經(jīng)保護(hù)

目前，傳統(tǒng)抗抑郁藥常因療效不佳和起效延遲而受限，亟需開發(fā)起效迅速的新型抗抑郁替代藥物。

基于此，西南醫(yī)科大學(xué)趙領(lǐng)、魏郁夢(mèng)、劉可智研究團(tuán)隊(duì)在《Neurotherapeutics》雜志發(fā)表了“Novel chlorine-containing curcumin analogue CAK06 promotes neuroprotection and rapid antidepressant through Nrf2-induced anti-inflammatory and antioxidant effects”揭示了新型含氯姜黃素類似物CAK06通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的抗炎和抗氧化作用促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)并產(chǎn)生快速抗抑郁效果。

本研究設(shè)計(jì)合成了一系列含氯姜黃素類似物，其中化合物CAK06表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗抑郁活性。在細(xì)胞模型中，CAK06顯著降低LPS誘導(dǎo)的NO和ROS水平并調(diào)節(jié)炎癥與抗氧化相關(guān)基因表達(dá)。在慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激（CUMS）小鼠模型中，CAK06口服14天即起效，28天療效優(yōu)于氟西汀。機(jī)制研究表明，CAK06通過(guò)激活Nrf2-HO-1/BDNF-TrkB通路減輕氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)突觸可塑性。綜上，CAK06具有快速、強(qiáng)效的抗抑郁作用，是一種極具潛力的新型候選藥物。

圖一 目標(biāo)化合物系列的合成路線

本研究在前期姜黃素結(jié)構(gòu)優(yōu)化基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了兩系列化合物（CA1–CA8 和 CAK01–CAK07），其中CAK系列以3,5-二氯-4-羥基苯甲醛或3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛為起始原料，通過(guò)與不同烷基取代的哌啶酮進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)制得。

系統(tǒng)構(gòu)效分析表明，化合物的細(xì)胞毒性和水溶性高度依賴于取代基類型與位置：苯環(huán)上3-甲氧基取代比3-氯取代毒性更強(qiáng)，而5-甲氧基與3,5-二氯取代的毒性相當(dāng)；同時(shí)，哌啶酮環(huán)上的仲胺為潛在毒性位點(diǎn)且烷基鏈越長(zhǎng)，細(xì)胞毒性越強(qiáng)、水溶性越差。相反，甲氧基取代（尤其是3-或5-位）可顯著提升水溶性，優(yōu)于氯取代。基于這些規(guī)律，研究團(tuán)隊(duì)在低毒、高活性的CA6骨架上引入3-氯-5-甲氧基等基團(tuán)并優(yōu)化側(cè)鏈，成功獲得兼具良好安全性、較強(qiáng)抗氧化與抗抑郁潛力及改善水溶性的候選分子CAK06，為開發(fā)快速起效、神經(jīng)安全的新型抗抑郁藥物奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖二 維生素C、姜黃素（CU）及化合物CAK01–CAK07對(duì)ABTS自由基的清除作用

作者采用ABTS法分析了各化合物對(duì)ABTS?自由基的清除能力以評(píng)估其抗氧化活性。

各化合物對(duì)ABTS自由基的清除能力隨藥物濃度的升高而增強(qiáng)。與抗氧化劑維生素C的半數(shù)抑制濃度相比，化合物CAK03和CAK06表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗氧化能力，而CAK04的抗氧化能力與維生素C相當(dāng)。

值得注意的是，CAK03和CAK06的抗氧化效果優(yōu)于姜黃素，幾乎所有合成的化合物均展現(xiàn)出比姜黃素更強(qiáng)的自由基清除能力。

圖三 CAK06抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)

在慢性應(yīng)激下，體內(nèi)氧化物質(zhì)和炎癥因子積累，容易引發(fā)抑郁樣行為。脂多糖（LPS）是一種強(qiáng)效促炎物質(zhì)，可激活中樞免疫關(guān)鍵細(xì)胞：BV2小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和促炎因子大量釋放。本研究利用LPS建立細(xì)胞應(yīng)激模型，評(píng)估化合物CAK06的抗炎與抗氧化能力。

結(jié)果顯示，LPS處理12小時(shí)后，BV2細(xì)胞NO水平顯著升高（吸光度從0.080升至0.153）；而加入CAK06后，NO水平呈濃度依賴性下降（分別降至0.145、0.119、0.099）。24小時(shí)時(shí)，LPS效應(yīng)減弱，但中、高劑量CAK06仍顯著改善炎癥狀態(tài)。同樣，CAK06也以劑量依賴方式降低LPS誘導(dǎo)的ROS熒光強(qiáng)度。

進(jìn)一步基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，LPS顯著上調(diào)促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），同時(shí)抑制抗炎因子IL-4和抗氧化主控因子Nrf2的表達(dá)。而CAK06（1和10 μM）能有效逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)：抑制促炎基因，增強(qiáng)抗炎與抗氧化基因表達(dá)。值得注意的是，LPS反而上調(diào)了血紅素加氧酶-1（HO-1）：一種Nrf2下游保護(hù)性蛋白，而CAK06進(jìn)一步顯著增強(qiáng)其表達(dá)，提示其可能通過(guò)激活Nrf2/HO-1通路發(fā)揮強(qiáng)效神經(jīng)保護(hù)作用。

綜上，CAK06能有效緩解LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，為其快速抗抑郁作用提供了細(xì)胞層面的機(jī)制支持。

圖四 CAK06在體內(nèi)表現(xiàn)出快速起效且強(qiáng)效的抗抑郁作用

CUMS（慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激）是一種經(jīng)典的小鼠抑郁模型，能穩(wěn)定誘導(dǎo)興趣減退、活動(dòng)減少和快感缺失等抑郁樣行為。為評(píng)估新型化合物CAK06的抗抑郁效果，研究設(shè)置了兩個(gè)劑量組（10 mg/kg 和 20 mg/kg）并與一線藥物氟西汀（10 mg/kg）進(jìn)行對(duì)比，所有藥物均通過(guò)灌胃每日給藥。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)如下：起效更快：給藥僅14天，CAK06已顯著改善抑郁行為。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（）中，10 mg/kg CAK06明顯縮短不動(dòng)時(shí)間，20 mg/kg效果更強(qiáng)；而氟西汀此時(shí)幾乎無(wú)改善。

高劑量更優(yōu)：20 mg/kg CAK06顯著提升小鼠在曠場(chǎng)（）中的活動(dòng)量，并在糖水偏好測(cè)試中恢復(fù)快感，低劑量CAK06和氟西汀在第14天對(duì)此指標(biāo)無(wú)明顯作用。

至第28天，所有給藥組均有效，但高劑量CAK06效果最突出，不動(dòng)時(shí)間降至約54秒（氟西汀約130秒），糖水偏好和運(yùn)動(dòng)能力也最佳。

安全性良好：盡管CAK06使用劑量高于氟西汀（后者10 mg/kg已是臨床上限），但未見(jiàn)毒性跡象，體征（如毛發(fā)、精神狀態(tài)）也明顯改善。

綜上，CAK06不僅起效快、療效強(qiáng)、呈劑量依賴性，而且安全性優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，展現(xiàn)出作為新一代快速抗抑郁候選藥物的巨大潛力。

總結(jié)

綜上所述，本研究成功設(shè)計(jì)、合成并表征了一系列姜黃素（CU）衍生物，作為潛在的快速起效抗抑郁候選藥物。結(jié)構(gòu)修飾不僅改善了類藥性、降低細(xì)胞毒性，還增強(qiáng)了Nrf2激活能力，為闡明其細(xì)胞保護(hù)與抗抑郁作用的構(gòu)效關(guān)系提供了關(guān)鍵依據(jù)。其中，化合物CAK06在CUMS小鼠模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效、快速的抗抑郁作用，僅給藥兩周即顯著改善抑郁樣行為。機(jī)制研究表明，CAK06可能通過(guò)激活Nrf2-HO-1/BDNF-TrkB通路，緩解氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥并增強(qiáng)突觸可塑性。此外，長(zhǎng)期給藥未見(jiàn)明顯器官損傷或系統(tǒng)毒性，顯示出良好安全性。該研究為開發(fā)靶向Nrf2的新型姜黃素類抗抑郁藥奠定了基礎(chǔ)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2025.e00600

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