從實驗室到臨床，通用流感疫苗的研發(fā)之路走了多遠

摘要：流感病毒的年度變異讓傳統(tǒng)季節(jié)性疫苗始終存在保護短板，株特異性強、生產(chǎn)周期長的問題一直困擾著疫苗研發(fā)領(lǐng)域。本文從保守抗原靶點新型抗原設(shè)計策略疫苗遞送平臺佐劑系統(tǒng)四個維度，梳理了通用流感疫苗的最新研究進展。發(fā)現(xiàn)多種技術(shù)的融合正在推動通用流感疫苗研發(fā)，而保守靶點的精準利用、抗原設(shè)計的創(chuàng)新以及遞送平臺的升級，成為突破現(xiàn)有疫苗局限的關(guān)鍵方向，不過目前仍有諸多免疫和工藝難題亟待解決。

一、流感防控的痛點：傳統(tǒng)疫苗的先天不足

流感作為全球持續(xù)的公共衛(wèi)生威脅，每年引發(fā)上億感染病例，不同年齡段和地區(qū)的死亡率差異顯著，還會造成巨額的社會經(jīng)濟損失。季節(jié)性流感疫苗是當(dāng)下主要防控手段，卻始終繞不開株特異性的問題。傳統(tǒng)疫苗多依賴雞胚生產(chǎn)，這個過程容易出現(xiàn)疫苗株突變，還會受供應(yīng)鏈影響，加上病毒的抗原漂移，疫苗保護效率波動極大，20%到60%的保護率讓防控效果大打折扣。其實，研發(fā)能實現(xiàn)廣譜保護的通用流感疫苗，早已成為領(lǐng)域內(nèi)的核心目標。

二、通用疫苗的核心：找準保守的抗原靶點

研發(fā)通用流感疫苗的關(guān)鍵，是鎖定病毒上不輕易變異的保守抗原靶點，這也是實現(xiàn)廣譜保護的基礎(chǔ)。流感A、B型是人類季節(jié)性流感的主要元兇，HA、NA、M2e、NP、M1這幾種蛋白，是目前研究最集中的靶點。HA莖區(qū)高度保守，能誘導(dǎo)廣譜中和抗體，只是傳統(tǒng)平臺很難激發(fā)有效免疫；NA的酶活位點保守，黏膜接種能提升其保護效果；M2e僅23個氨基酸，穩(wěn)定性差需載體輔助；NP和M1能激活交叉反應(yīng)CTL，常被納入多抗原方案。

圖1 流感A型病毒（IAV）的病毒顆粒結(jié)構(gòu)

三、抗原設(shè)計的創(chuàng)新：讓免疫反應(yīng)精準“命中”保守靶點

找到靶點后，如何設(shè)計抗原讓免疫系統(tǒng)精準識別，是通用疫苗研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。目前有四種主流的創(chuàng)新設(shè)計策略，各有特點也各有挑戰(zhàn)。免疫聚焦策略通過改造HA，把免疫反應(yīng)引向莖區(qū)，只是要兼顧靶點的天然構(gòu)象并不容易；多抗原組合能拓寬保護范圍，卻可能出現(xiàn)免疫失衡的問題；COBRA策略借助生物信息學(xué)設(shè)計共識抗原，對既往毒株覆蓋好，卻難預(yù)測新的重配株；納米顆粒平臺能高密度展示抗原，提升免疫原性，只是顆粒大小和抗原排布的優(yōu)化還需要反復(fù)試驗。

四、疫苗遞送平臺：從傳統(tǒng)升級到新一代的迭代

疫苗的遞送平臺直接影響免疫效果和生產(chǎn)效率，傳統(tǒng)平臺和新一代平臺目前處于互補發(fā)展的狀態(tài)。傳統(tǒng)疫苗包括滅活、減毒活和重組蛋白疫苗，均已臨床獲批，雞胚生產(chǎn)成本低但有局限，細胞培養(yǎng)和蛋白重組則能提升靈活性。新一代平臺里，病毒載體疫苗能靶向免疫細胞，結(jié)合疫苗已在新冠中驗證可行性；核酸疫苗生產(chǎn)快、可規(guī)模化，mRNA疫苗已進入III期臨床，saRNA還在臨床前研究。不同平臺的特性、遞送方式和研發(fā)階段各有不同，具體見下表。

表1 流感疫苗研發(fā)中的傳統(tǒng)及新型疫苗平臺

而核酸疫苗的遞送系統(tǒng)尤為關(guān)鍵，脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）已臨床獲批，是mRNA疫苗的主流遞送方式，脂質(zhì)-聚合物雜化、外泌體等遞送方式還在臨床前研究，各有其獨特的作用機制和特性，具體見下表。

表2 疫苗研發(fā)中核酸的不同遞送方法

五、佐劑的加持：讓疫苗的免疫效果再升級

疫苗里的佐劑看似不起眼，卻是提升免疫反應(yīng)的“好幫手”，能讓免疫反應(yīng)更強、更持久、更廣譜。目前臨床應(yīng)用的佐劑有鋁佐劑、乳劑佐劑和TLR激動劑佐劑，鋁佐劑能增強體液免疫，乳劑佐劑可誘導(dǎo)Th1/Th2混合反應(yīng)，TLR激動劑則能激活先天免疫，推動適應(yīng)性免疫的產(chǎn)生。還有不少新型佐劑在研，比如甘露聚糖類、新型TLR3/5激動劑，這些佐劑的研發(fā)，能為不同抗原設(shè)計和遞送平臺匹配更合適的“搭檔”，具體佐劑類型及應(yīng)用見下表。

表3 流感疫苗中使用的佐劑系統(tǒng)

六、研發(fā)的挑戰(zhàn)與未來：多技術(shù)融合是關(guān)鍵

通用流感疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得了不少亮眼的進展，保守靶點的挖掘、抗原設(shè)計的創(chuàng)新、遞送平臺的升級，每一步都在突破傳統(tǒng)疫苗的局限。但坦白講，目前仍有不少難題沒解決，比如保守靶點的免疫優(yōu)勢性不足、難以誘導(dǎo)長效免疫、部分新平臺的安全性還需驗證，還有工藝上的規(guī)模化生產(chǎn)問題。我更愿意相信，未來的通用流感疫苗，不會依賴單一技術(shù)，而是結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算設(shè)計、納米技術(shù)的融合，把保守靶點、創(chuàng)新抗原和先進遞送結(jié)合起來，才能真正實現(xiàn)對季節(jié)性和大流行流感毒株的廣譜、持久保護。

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