ADC 反常識：DAR值越少，腫瘤滲透性更好？

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當 ADC 不再一味追求高 DAR：為什么有時 DAR1 反而更有效？

2023 年，Bioconjugate Chemistry 發表的一項研究給 ADC 領域提了一個很有意思的問題：在equal payload dose條件下，DAR1 ADC 相比 DAR2 ADC 表現出更好的 tumor spheroid penetration。換句話說，在三維腫瘤球模型中，藥物裝得更少的 ADC，反而走得更深。

圖1 同等載藥劑量，穿透能力翻倍

這個結果之所以引人關注，不只是因為它“有點反直覺”，更因為它觸碰到了 ADC 研發中的一個核心問題：對于實體瘤來說，真正限制療效的，很多時候并不是每個抗體分子到底裝了幾個 payload，而是這些 ADC 能不能穿過血管周圍的結合屏障，進入腫瘤深部，并覆蓋足夠多的腫瘤細胞。

長期以來，DAR（drug-to-antibody ratio）常被當作 ADC 的一個關鍵性能指標。這個邏輯很容易理解：每個抗體連接的毒素越多，單分子“火力”似乎就越強。但越來越多文獻提示，到了體內，事情并沒有這么簡單。高 DAR 的確可能提升單位分子的載藥量，但同時也可能帶來更高疏水性、更快清除、更差耐受性，以及更不理想的腫瘤內分布。早在 2004 年，Hamblett 等人的經典研究就指出，隨著 drug loading 增加，ADC 的治療指數反而可 能下降；他們比較不同 drug loading 的 MMAE-ADC 后發現，降低 drug loading 可以提高 therapeutic index。

這就引出了一個如今越來越重要的觀點：ADC 的強，不只取決于“每個分子能帶多少藥”，還取決于“有多少藥真正打到了多少腫瘤細胞”。

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為什么低 DAR 可能更有利于“打得深”？

要理解這個問題，先要明白實體瘤中的一個老難題：binding-site barrier。

ADC 從血管滲出后，最先接觸到的是血管周圍那一圈抗原表達較高的腫瘤細胞。它們會率先結合并內吞 ADC，導致后續分子難以繼續向腫瘤深部擴散。結果就是：外圍區域藥物很多，內部區域卻“吃不著藥”。

在這種情況下，決定療效的關鍵往往不再是“某一個 ADC 分子夠不夠猛”，而是整個腫瘤中到底有多少細胞被有效覆蓋。2018 年，Cilliers 等人在 Cancer Research 發表的研究就明確指出：ADC 的腫瘤內分布本身，獨立于 payload dose 或 plasma clearance，也會顯著影響抗腫瘤療效。他們的結論很直接：在某些條件下，降低 DAR 反而可以改善 ADC 的腫瘤內分布，從而提升療效。

這里有一個常被忽略但非常關鍵的點：在payload-matched的比較條件下，DAR 越低，通常意味著需要給入更多“抗體分子數”才能遞送相同總量的 payload。

例如，DAR4 的 ADC 每個抗體帶 4 個藥，而 DAR1 每個抗體只帶 1 個藥。如果兩組希望遞送同樣 amount 的 payload，那么 DAR1 組就必須注入更多抗體分子。更多抗體分子進入腫瘤，可能更容易在組織中鋪開，緩解血管周圍的 binding-site barrier，使藥物分布更均勻、更深入。這個思路并不是紙上談兵。2020 年 Nature Communications 的研究表明，與母抗體共給藥可以改善抗體偶聯物在腫瘤中的微觀分布，而不明顯增加正常組織攝取，從而支持“更高 antibody dose 可改善 penetration”這一機制框架。

因此，低 DAR 的潛在優勢，并不只是“看起來更干凈”或者“分子更像裸抗”，更重要的是它可能改變了 ADC 在實體瘤中的空間分布邏輯。

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DAR1 的意義，不在于“藥少”，而在于“分布可能更合理”

回到 2023 年那篇 Bioconjugate Chemistry。這項研究并沒有簡單地把 DAR1 包裝成“終極答案”，但它提供了一個非常重要的信號：對于某些攜帶超高效 payload的 ADC 來說，繼續把 DAR 堆高，未必是最優解。作者在文摘中明確寫到，在后續實驗中，HCC-1954 腫瘤球分別接受 AlexaFluor647 標記的 DAR1 或 DAR2 PBD-based ADC 處理，在相同 payload dose 下，DAR1 的 tumor spheroid penetration 顯著優于 DAR2。

圖2 在等效有效載荷劑量下，DAR1 型 ADC 的組織穿透性優于 DAR2 型。（A）將 HCC?1954 (3+) 球體細胞與 AlexaFluor647 標記的 DAR1 ADC（上圖）或 DAR2 ADC（下圖）共同孵育（紅色）；DAR1 ADC 給藥濃度為 600 nM，DAR2 ADC 為 300 nM（即二者有效載荷濃度均為 600 nM）。DAR1 ADC 的穿透信號（紅色）可到達球體中心，而 DAR2 ADC 則僅分布于外周區域。細胞核用 Hoechst 標記（藍色）。

這類結果非常值得重視，因為它提醒我們：當 payload 本身已經足夠強時，ADC 的瓶頸可能不再是“載藥量不夠”，而是“分布不夠深、不夠均勻”。在這種背景下，DAR1 并不一定因為 payload 少而吃虧，反而可能因為更好的 penetration 和更廣的細胞覆蓋而獲得更優體內效果。

當然，這里也必須說清楚邊界。

這篇文章給出的主要是tumor spheroid penetration證據，它非常有啟發性，但并不等于已經證明所有體內實體瘤模型中 DAR1 都必然優于 DAR2–8。不同靶點、不同抗體、不同 linker-payload、不同內吞特性，都會影響最優 DAR 的選擇。

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不是“DAR1 永遠更好”，而是“高 DAR 不再天然占優”

如果說 2004 年 Hamblett 的工作讓大家意識到“高 DAR 可能犧牲耐受性”，那么近年來的研究則進一步把問題推進了一步：高 DAR 還可能在腫瘤組織層面吃虧。

也就是說，ADC 的優化目標正在發生變化。過去更多人關注“每個抗體能裝多少貨”，現在越來越多人開始認真思考“這些貨到底能不能送到腫瘤深處”。

從這個角度看，低 DAR 設計帶來的潛在收益至少包括三方面：

第一，理化性質更可控。較低 DAR 通常意味著較低疏水性、更少聚集風險、更接近母抗體的分子行為。

第二，系統暴露和耐受性可能更好。經典研究已經提示，降低 drug loading 可以改善 therapeutic index。

第三，實體瘤內部分布可能更優。這也是近幾年最值得關注的新變化：在某些場景下，低 DAR 不是簡單地“少帶點藥”，而是在用另一種方式提升真實體內藥效。

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Syndivia 只是這個趨勢中的一個新例子

最近行業里關于低 DAR 的討論升溫，也和一些公司的布局有關。比如法國生物技術公司Syndivia就在推動其基于鉸鏈區位點特異性偶聯的DAR1 ADC平臺，強調低 DAR 可能帶來更好的腫瘤滲透、更低 MED 和更寬治療窗。2025 年，這一方向還引發了大型藥企交易關注。

不過，站在更審慎的角度，Syndivia 更適合作為這個趨勢的一個行業例子，而不是整件事的唯一證據。因為真正讓這個命題站穩腳跟的，仍然是過去多年積累下來的機制研究：高 DAR 并不總是最優，在實體瘤里，分布有時比裝載更重要。

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對 ADC 研發的啟發是什么？

我覺得這件事最重要的啟發，是它迫使大家重新定義 ADC 的“強”。

過去我們很容易用一個簡單指標去理解 ADC：

DAR 越高，payload 越多，應該越強。

但現在更準確的說法也許是：
在某些實體瘤場景中，ADC 的“強”不只是單分子的火力，而是它能否把足夠多的活性藥物，送到足夠多的腫瘤細胞。

這意味著未來的 ADC 優化，不能只盯著 DAR 一個數字，而要把以下問題一起考慮進去：

1、抗體是否容易形成 binding-site barrier

2、payload 是否已經足夠強

3、高 DAR 是否帶來了疏水性和清除代價

4、在 payload-matched 條件下，低 DAR 是否能改善空間分布

5、偶聯位點和分子異質性是否得到控制

換句話說，ADC 設計的競爭邏輯，正在從“誰裝得更多”，轉向“誰送得更深、更勻、更準”。而 DAR1 之所以值得關注，不是因為它把 payload 降低了，而是因為它讓大家開始認真面對一個問題：在實體瘤里，真正決定療效上限的，也許不是載藥數本身，而是分布。

參考文獻

de Bever L, et al. Generation of DAR1 Antibody-Drug Conjugates for Ultrapotent Payloads . Bioconjugate Chemistry , 2023.

Cilliers C, et al. Improved Tumor Penetration and Single-Cell Targeting of Antibody-Drug Conjugates Increases Anticancer Efficacy . Cancer Research , 2018.

Lu G, et al. Co-administered antibody improves penetration of antibody-dye conjugate into human cancers with implications for antibody-drug conjugates .

Hamblett KJ, et al. Effects of drug loading on the antitumor activity of a CD30-directed antibody-drug conjugate . Clinical Cancer Research , 2004.

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