天津醫科大學最新Cell論文：揭開線粒體NAD?穩態調控新機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的調控對于眾多生命過程至關重要。然而，導致線粒體中 NAD?（mNAD?）降解的機制，目前仍不完全明確。

2026 年 3 月 9 日，天津醫科大學王霆教授、傅源教授、向嵩教授及電子科技大學余秋景教授作為共同通訊作者（Jia Xiaofan、Zhang Teng、Yang Chenxi 為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為： NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis 的研究論文。

該研究發現了一種名為SELENOO（SelO）的線粒體蛋白，它能夠根據能量狀態（通過 pH 感知）來降解NAD?，保護線粒體免受持續性代謝過度激活的損害并調控代謝，這是一種之前未知的 NAD? 降解途徑，填補了我們對線粒體中 NAD? 如何被主動調控的知識空白，揭示了一種在時間和空間上精確控制 NAD? 水平的保守機制。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一種在能量代謝中發揮核心作用的代謝物。它以氧化還原偶對（NAD? 和 NADH）的形式存在。NAD? 作為輔因子，能夠接受來自氧化還原反應的氫離子（H?），并以 NADH 的形式將其穿梭運輸至電子傳遞鏈（ETC）復合體，從而驅動 ATP 的合成。隨后，質子（H?）被泵入線粒體膜間隙（IMS），形成驅動 ATP 合成的膜電位梯度。因此，基質 pH 值升高反映了 NAD?/NADH 的高效轉換和能量生成。此外，NAD? 作為數百種酶的輔因子，在調控多種生命活動中發揮重要作用。

NAD? 在細胞內廣泛分布但具有高度區室化特征。因此，線粒體 NAD?（mNAD?）的調控獨立于其他亞細胞池。mNAD? 的穩態對多種生命過程至關重要，其上調與下調均具有重大意義。盡管相關研究已開展近一個世紀，但負責線粒體攝取 NAD? 的轉運蛋白 SLC25A51 直到最近才被鑒定發現。此外，由 NMNAT3 催化的可逆反應能夠緩沖 mNAD? 的波動，從而維持其穩態平衡。

與其他代謝物不同，NAD 通過在其兩種形式（NAD? 和 NADH）之間轉換來參與代謝途徑，但本身并不被消耗。NAD? 可被 SARM1 降解為煙酰胺（NAM）和腺苷二磷酸核糖（ADPR）。此外，NAD? 在 PARP 介導的蛋白質 ADP 核糖基化或 SIRT 介導的蛋白質去乙?；^程中也會被動消耗。然而，這些蛋白質修飾或去修飾受到多種信號通路的調控，并非主動控制 NAD? 的方式。而且，蛋白質修飾通常發生在皮摩爾到納摩爾濃度范圍內，因此不太可能在有限時間內解釋微摩爾到毫摩爾范圍內的 NAD? 波動。因此，線粒體內特異性負責 NAD 波動的其他調控機制，值得進一步探索。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了一個全新的、至關重要的線粒體中 NAD?（mNAD?）的調控機制。

研究團隊發現了一種名為SELENOO（SelO）的線粒體蛋白，它使用 Mn2? 作為輔因子，將 NAD? 水解為煙酰胺單核苷酸（NMN）和腺苷一磷酸（AMP），這是一種之前未知的 NAD? 降解途徑。該催化作用依賴于 SelO 的 C 末端的特定氨基酸序列硒代半胱氨酸-絲氨酸-絲氨酸（CSS）殘基，特別是第 667 位的硒代半胱氨酸。除了廣泛的代謝影響外，該反應通過 SelO 直接與脂肪酸氧化（FAO）酶結合，在脂質利用中發揮顯著作用，且這一機制在哺乳動物細胞和細菌中均具有保守性。該反應能夠響應基質 pH 值升高（線粒體呼吸增強的信號），并保護線粒體免受持續性代謝過度激活的損害，起到“剎車”作用。

這些發現填補了我們對線粒體中 NAD? 如何被主動調控的知識空白，揭示了一種在時間和空間上精確控制 NAD? 水平的保守機制，凸顯了其在原核生物和真核生物中的生理意義，對于我們理解能量代謝和細胞穩態有重大意義。

該研究的核心發現：

• SelO 蛋白將NAD?水解為 NMN 和 AMP；

• 硒代半胱氨酸殘基對于 SelO 蛋白的 NAD 酶活性是必需的；

• SelO 與 FAO 酶相互作用并抑制其活性；

• SelO 的 NAD 酶活性對于線粒體穩態是必需的。

總的來說，這項研究找到了線粒體中一個關鍵的“NAD? 調控開關”——SelO 蛋白，它能根據能量狀態（通過 pH 感知）來降解NAD?，從而保護線粒體免受持續性代謝過度激活的損害并調控代謝，這是一個在進化上非常古老且重要的保守機制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00161-3