Nature頭條：蛋白質折疊到底有多快？答案揭曉

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

蛋白質的功能與其通常形成的復雜三維結構密切相關。例如，有些蛋白質具有專門的凹槽或突起，使其能夠鎖定細胞受體以傳遞信息。但無論一個蛋白質的最終結構有多么復雜，其最初都是一條氨基酸鏈，就像一根長長的意大利面，它可以以多種方式折疊，但如果折疊不當或不完全，就可能導致蛋白質的功能障礙、引發(fā)毒性或導致疾病，因此科學家們希望了解折疊過程中的細節(jié)。

但直到現(xiàn)在，測量蛋白質折疊這一過程的持續(xù)時間，即所謂的過渡路徑時間（Transition-Path Time），由于單分子技術的時間分辨率有限，基本不可能完成。

近日，Nature官網(wǎng)頭條報道了一項新研究，首次直接測量了普通蛋白質折疊所需時間，從而揭開了蛋白質折疊到底有多快的謎題。

該研究于 2026 年 3 月 9 日，以：Cooperative Native Contact Formation Facilitates Free Energy Barrier Crossing in Protein Folding 為題，發(fā)表于Physical Review Letters 期刊。

該研究首次直接測量了單個普通蛋白質折疊所需時間（即過渡路徑時間）——僅需0.7-4 微秒，這意味著蛋白質從展開狀態(tài)跨越能量壁壘切換到折疊狀態(tài)的核心過程是瞬間完成的。令人驚訝的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，蛋白質的序列或大小與其折疊成三維形狀所需的時間之間沒有關系。而且，盡管蛋白質的組成相比 DNA 等生物大分子更為復雜，但其折疊效率卻更高。

由于蛋白質折疊的這一過渡路徑非常短暫，必須在單個分子層面進行研究。迄今為止，科學家們只能通過人為減緩折疊過程或觀察折疊速度較慢的特殊蛋白質，才得以一窺這一折疊過程。

在這項最新研究中，研究團隊通過具有更高時間分辨率的納米光子學增強的單分子熒光光譜技術，直接捕捉到了這一過渡時期。利用這種技術，研究人員可以通過測量染料標記分子的熒光來評估其動態(tài)變化。

研究團隊在一條氨基酸鏈的一端連接了一個紅色染料分子，在另一端連接了一個綠色染料分子。綠色染料自身會發(fā)光，而紅色染料只有在從綠色染料那里獲得能量時才會被激活。在氨基酸鏈折疊之前，綠色染料發(fā)出的熒光是可見的。當氨基酸鏈開始折疊時，兩個染料分子被拉近，綠色染料分子通過熒光共振能量轉移將能量傳遞給紅色染料分子，紅色染料分子也開始發(fā)光。但這種熒光仍然太微弱，以至于無法檢測到，于是他們使用了一種帶有納米級凹槽的零模波導來放大熒光染料的光信號，這使得他們能夠直接觀察計時到八種經(jīng)典蛋白質的短暫的折疊過程。

結果顯示，這些蛋白質最快的過渡路徑時間僅為 0.7 微秒，最慢也只要 4 微秒，也就是說，蛋白質在百萬分之一秒的水平就完成了復雜的折疊。更重要的是，該研究還有一個反直覺的發(fā)現(xiàn)——蛋白質的折疊速度與蛋白質的氨基酸序列長度、大小以及二級結構類型均無明顯關聯(lián)。

該研究還發(fā)現(xiàn)，序列越長的蛋白質，其在折疊過程中的“擴散系數(shù)”反而越大，好比一個更大的物體在越過山丘時，速度并沒有變慢，反而可能更順暢。研究團隊用“能量景觀”（Energy Landscape）理論來解釋這一現(xiàn)象，較長的蛋白質在折疊時，其內部各部分之間的協(xié)同作用更強，形成了更多的“天然接觸”（氨基酸之間的相互作用）。這使得折疊的能量景觀更加平滑（粗糙度降低），從而促進了蛋白質更高效地“擴散”過折疊的過渡態(tài)。也就是說，蛋白質序列中的氨基酸之間的相互作用數(shù)量（不包括在未折疊的線性序列中彼此靠近的那些）越多，蛋白質折疊的效率就越高。

在蛋白質折疊中，能量景觀描述了蛋白質每一種可能的結構（構象）所對應的自由能，蛋白質折疊過程就像是過山車的運動，未折疊狀態(tài)的蛋白質像位于高點的過山車，狀態(tài)不穩(wěn)定，隨時開始滑動，折疊過程像是過山車開始沿軌道下滑，期間會經(jīng)過一些起伏，但是總體趨勢向下，完成折疊就像過山車到達軌道底部，狀態(tài)穩(wěn)定。

該研究還比較了其他生物大分子的折疊時間，例如 DNA 折疊出發(fā)夾結構大概需要 20- 30 微秒，而從頭設計蛋白則需要數(shù)十微秒到毫秒級。天然蛋白質的折疊速度要比它們快一個數(shù)量級以上，研究團隊認為，這是自然選擇（進化）對能量景觀的極致優(yōu)化，自然選擇所塑造的天然蛋白質，其能量景觀的粗糙度最小，避免了非天然相互作用的陷阱，從而實現(xiàn)了最高效的折疊。

總的來說，該研究首次精確測量了蛋白質折疊的過渡路徑時間，揭示了結構復雜的膽汁為何能夠如此快速且可靠地折疊。這項研究也為蛋白質設計、疾病研究和藥物開發(fā)提供了新視角。

論文鏈接：

https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/2q9m-4scc