【Angew. Chem. Int. Ed.】最新報道！馬大為院士團隊新型配體催化芳基鹵化物與胺的偶聯，TON高達10000！

金屬催化的（雜）芳基鹵化物與胺的偶聯反應是合成功能分子的重要手段，在學術和工業領域應用廣泛，但現有催化體系存在成本高、反應范圍有限、大規模應用安全性不足等問題。在銅催化體系中，草酸二酰胺類雙陰離子配體雖能提升催化活性，但仍存在配體穩定性差、芳基氯化物胺化需要高催化負載量（5-10 mol%）的缺陷，配體的酰胺鍵羥基化、分子間 / 分子內副反應是導致催化劑失活的主要原因。

近期，馬大為院士團隊報道了α- 三氟甲基取代的 α- 羥基酰肼可作為高效配體，應用于銅催化的（雜）芳基鹵化物（氯代、溴代）與胺的偶聯反應。在（雜）芳基氯化物的胺化反應中，130℃下僅需 1 mol% 的催化劑負載量即可實現完全轉化；對于（雜）芳基溴化物，室溫下 0.5 mol% 的催化量即可實現高效反應，升溫至 90℃時轉化數可接近 10000，該數值為目前已報道的銅催化（雜）芳基鹵化物（氯代、溴代）胺化反應的最高值。該方法適用于伯胺、仲胺與各類（雜）芳基鹵化物的偶聯，可以良好至優異的收率合成結構多樣的（雜）芳基胺。【

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配體設計與反應條件優化

作者基于雙陰離子配體可提升銅催化親核芳基化活性的發現，結合 2,2,2 - 三氟乙醇與酰胺的pKa 值相似性，提出將草酸二酰胺配體的一個酰胺部分替換為 α- 三氟甲基取代的醇單元，設計出α- 三氟甲基取代的 α- 羥基酰肼類配體。該設計旨在保留配體的電子密度以形成高活性 Cu (I) 配合物，同時通過去除一個羰基提升配體對酰胺鍵水解的抗性，最終實現低催化負載、高轉化數的銅催化（雜）芳基鹵化物胺化。

芳基氯化物胺化條件優化：以4 - 氯苯甲醚與嗎啉的偶聯為模型反應，篩選了一系列 α- 三氟甲基取代的α- 羥基酰肼配體（L1-L8），發現以3,5 - 二甲基芐基取代的 L7 為配體、CuCl?為銅鹽、K?CO?為堿、2 - 甲氧基乙醇為溶劑，在130℃下反應時，僅需1 mol% 的催化劑負載量即可實現 89% 的分離收率；其他銅鹽（CuBr?、CuI）、堿（KOH、Na?CO?）或溶劑（DMSO、叔戊醇）均會導致收率顯著下降。

芳基溴化物胺化條件優化：以4 - 溴苯甲醚與嗎啉的偶聯為模型反應，室溫下以CuI為銅鹽、3,5 - 二叔丁基芐基取代的 L8為配體、K?CO?為堿、2 - 甲氧基乙醇為溶劑，0.5 mol% 的催化負載量可實現 99% 的分離收率；若將催化負載量降至 0.01 mol%、溫度升至90℃，以 CuCl?/L7 為催化體系，可實現近10000 的轉化數（TON），為目前銅催化（雜）芳基溴化物胺化的最高值。此外，Cu (II) 需在抗壞血酸鈉還原下生成 Cu (I) 才具有催化活性，該反應對空氣敏感，有氧條件下收率會降至 10%。

配體穩定性驗證

研究者將4 - 氯苯甲醚與嗎啉的胺化反應放大至 30 mmol，對比了L7、草酸二酰胺配體 BTMPO、黃氏課題組的N-咔唑基-1H-吡咯-2-甲酰肼配體 L5的穩定性：L7 的回收率達 86%，反應轉化率 83%、分離收率 81%（基于回收原料的收率 97%）；而 BTMPO 回收率低于 20%，其分解源于配體水解，L5 回收率也低于 20%，主要發生吡咯 N-芳基化副反應。該結果證實新型 α 三氟甲基取代的 α- 羥基酰肼配體在高溫、強堿條件下具有優異的穩定性，是實現高轉化數的核心原因。

反應底物范圍

芳基氯化物的胺化（CuCl?/L7，130℃，1 mol% 催化量）：該體系適用于含吸電子、給電子基團的對位、間位、鄰位取代芳基氯化物，與環狀 / 非環狀仲胺、苯胺的偶聯收率為 66%-90%，展現出優異的化學選擇性（脂肪胺與苯胺的選擇性偶聯）；同時兼容噻吩、吲哚、苯并噻吩、喹啉等雜芳基氯化物，以及硫醚、氰基、醛、酮、醇等官能團。此外，該體系可直接對氯芬新、沃替西汀、依托考昔、奮乃靜等含氯藥物分子進行官能化，產物收率74%-90%，解決了 Buchwald 課題組銅催化體系中部分難偶聯底物（如 1-(4 - 氯苯基) 乙酮、6 - 氯喹喔啉）的轉化問題。

芳基溴化物的室溫胺化（CuI/L8，室溫，0.5-5 mol% 催化量）：室溫下該體系可實現各類（雜）芳基溴化物與胺的高效偶聯，對于低反應活性底物，將催化量提升至 1-5 mol% 即可顯著提高收率；對堿敏感的雜芳基溴化物（2-溴噻唑、3-溴-1-甲基-1H-吲唑），以K?PO?替代 K?CO?可實現 82%-85% 的收率。該體系兼容醛、酮、羧酸、酯、酰胺、酚等官能團，成功實現了Buchwald課題組無法轉化的4-溴苯酚、4-溴苯甲醛的胺化；同時適用于噻吩、吡啶、喹啉、吡唑等雜環溴化物，以及含腈基、脲、烯烴的胺類底物，氟烷基胺與芳基溴化物的偶聯收率達 89%-94%。此外，該體系可對西格列汀片段、阿托莫西汀、阿莫沙平、氟西汀等 10 種藥物 / 藥物中間體進行官能化，且在（雜）芳基溴化物與氯化物的競爭反應中展現出專一的化學選擇性。

芳基溴化物的高轉化數胺化（CuCl?/L7，90-120℃，0.01-0.1 mol% 催化量）：0.01 mol% 的催化負載量下，90℃時多種官能化芳基溴化物與仲胺、伯胺、苯胺的偶聯可實現近10000 的轉化數；對難偶聯底物，升溫至 120℃或將催化量提升至 0.02-0.1 mol%，仍可實現高收率（70%-87%），適用于空間位阻較大的 α- 支鏈環仲胺、取代苯胺和芳基溴化物。

空間位阻型（雜）芳基溴化物的胺化（CuI/L7，80℃，1-5 mol% 催化量）：80℃下 1 mol% 的催化量可實現鄰位取代芳基溴化物與嗎啉、伯胺的高效偶聯，收率 85% 以上；2,6 - 二甲基苯胺與 2 - 溴甲苯的偶聯收率達 92%，優于傳統的 t-BuXPHOS G3 預催化劑或 25 mol% CuI / 草酰胺配體體系，但對 2,6 - 二甲基哌啶等大位阻胺的偶聯效果仍有限。

手性 α- 氨基酸酯的芳基化：以2.5 mol% CuI/L8 為催化體系，可實現對映體富集的 α- 氨基酸酯與芳基溴化物的快速偶聯（3 h 完成），產物收率 78%-99%，對映體過量（ee）達 99%，顯著降低了傳統方法中手性中心的消旋化問題，為合成手性 N - 芳基 α- 氨基酸酯提供了高效策略。

反應機理研究

活性催化物種：通過 X 射線晶體學表征，證實了由L6 與 Cu (I)形成的單核配合物 A是潛在的催化前體，該配合物僅N-H 鍵發生去質子化，O-H 鍵保持不變；在 60℃、K?CO?存在下，該配合物可轉化為與文獻報道一致的雙陰離子二聚 Cu (I) 配合物，是反應的活性物種；Cu (II) 需原位還原為 Cu (I) 才具有催化活性，這也解釋了 CuCl?催化芳基氯化物胺化時存在 5 分鐘誘導期，而 CuCl 無誘導期的現象。

反應動力學：動力學分析表明，芳基氯化物的胺化反應對芳基氯化物和銅催化劑為一級反應，對胺為零級反應；ipso 碳的碳動力學同位素效應（KIE）為 1.022，證實芳基氯化物與 Cu (I) 催化劑的氧化加成是反應的決速步。

催化循環：提出Cu (I)/Cu (III)的催化循環：CuCl?被原位還原為Cu (I)后，與配體在堿作用下形成雙陰離子 Cu (I) 配合物 B；B 與芳基鹵化物發生氧化加成生成Cu (III) 物種 C；胺與 C 配位后，在堿作用下生成 Cu (III) 中間體 E；E 經還原消除生成偶聯產物，并再生活性催化劑 B，完成循環。

作者開發了一類新型α-三氟甲基取代的 α- 羥基酰肼雙陰離子配體，成功應用于銅催化的（雜）芳基鹵化物（Cl、Br）胺化反應，實現了催化性能的突破性提升：芳基氯化物胺化僅需 1 mol% 的催化負載量即可完全轉化，芳基溴化物可在室溫下以 0.5 mol%的催化量高效反應，90℃下催化量降至 0.01 mol% 時可實現近10000 的轉化數，為目前銅催化該類反應的最高值。

參考資料：α-Trifluoromethyl Substituted α-Hydroxyhydrazides as Dianionic Ligands Enable Cu-Catalyzed Aryl Amination With Higher Turnovers；Junying Ye，Bin Guo，Rongxing Zhang，Zhe Dong，Dawei Ma；

Angew. Chem. Int. Ed.

10.1002/anie.4978376