四川大學/上海交大合作，最新Nature Chemical Engineering：破解納米載體規模化生產難題

納米載體（直徑1–1000 nm）是藥物遞送、疫苗研發和診斷等生物醫學領域不可或缺的工具。它們可以由脂質、表面活性劑、共聚物或無機物構建而成。盡管近年來微流控技術等先進方法在制備均勻納米載體方面取得了顯著成功，但目前的制造方法仍面臨嚴峻挑戰：要么需要高壓均質、超聲等特殊設備，能耗高且易產生熱量；要么制備出的顆粒多分散性高。雖然自納米乳化作為一種更環保的替代方案備受關注，但現有方法通常需要高濃度的表面活性劑（引發安全擔憂），或對pH值、溫度等環境因素極為敏感，且生產效率相對較低，難以滿足大規模的工業應用需求。

針對這一長期存在的瓶頸，四川大學的汪偉教授與上海交通大學的鄧楠楠副教授合作研發了一種由非平衡表面活性劑分配驅動的自納米乳化新機制。核心在于，利用表面活性劑在水相和油相之間的自發、快速遷移，誘導油-水界面產生劇烈的不穩定性，從而自發地將大油滴破碎成均勻的納米級液滴。該方法能在1分鐘內快速生產出5升高度均一的納米乳液（其中分散相為0.2升），液滴直徑可小至34 nm，多分散性指數低于0.10。該技術對廣泛的pH值（~3–11）和溫度（~4–85 °C）條件都具有魯棒性，并兼容超過十種油-水-表面活性劑體系，可用于制備納米液滴、膠束、囊泡、聚合物納米粒子和金屬有機框架納米晶體等多種功能納米載體。相關研究成果以題為“Non-equilibrium surfactant partitioning drives self-nanoemulsification for scalable nanocarrier production”發表在最新一期《nature chemical engineering》上。

機理研究

研究的核心機制在于利用表面活性劑的分配系數（KP）。當一個優先分配于油相的表面活性劑被預先放置在水相中時，兩相接觸瞬間會產生一個巨大的濃度差（ΔC>0）和吉布斯自由能變化（ΔG>0），驅動表面活性劑分子自發地從水相穿過界面涌入油相（圖1a, b）。為了直觀展示這一過程，研究者利用共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）進行觀察。當將含有尼羅紅（LR300）染料的二氯甲烷液滴注入含有熒光標記表面活性劑（RhB-F127）的水相中時，可以清晰地看到表面活性劑（綠色）在界面上迅速富集，隨后界面發生扭曲并噴射出大量的子液滴（圖2a, b）。定量分析顯示，靠近界面處生成的子液滴尺寸更小，證明了界面處劇烈的物質交換和破碎過程（圖2d）。

圖 1 | 表面活性劑助溶自納米乳化的示意圖

圖 2 | 自發性表面活性劑轉移引起的自納米乳化

驅動力分析

為了量化驅動力，研究者系統性地調節了表面活性劑的初始濃度，以控制界面處的濃度差（ΔC）。實驗表明，只有當系統滿足ΔC>0的條件時，油滴才能實現最快的體積消耗速率和最高效的自乳化（圖3b, c）。有趣的是，當油相中預先溶解了達到分配平衡濃度的表面活性劑（ΔC=0）時，并未觀察到高效的乳化現象。這證實了非平衡狀態下的表面活性劑通量（SFIII）是驅動乳化的關鍵，而非僅僅是表面活性劑的存在。進一步研究發現，隨著水相中表面活性劑濃度（Cw,0）增加，所得納米乳液的粒徑（d）迅速減小并趨于穩定，當濃度達到臨界膠束濃度（CMC）以上時，粒徑可穩定在27–31 nm，PDI低于0.07（圖3d）。這表明SFIII機制僅需體相中很低的表面活性劑濃度即可實現高效乳化。

圖 3 | 基于SFIII的自納米乳化的驅動力

普適性與規模化生產

該SFIII策略展現出驚人的普適性和規模化潛力。通過簡單的60秒手動搖晃，含有不同表面活性劑（如F127, F68, L61等）和不同油相（如二氯甲烷、溴乙烷等）的體系均可快速產生粒徑均勻的納米乳液（圖4b, c）。尤為突出的是，該方法可實現升規模的快速生產。例如，在攪拌條件下，將0.2 L二氯甲烷與5 L含有F127的水相混合1分鐘，即可得到5 L均勻的乳白色納米乳液，其粒徑僅為34 nm，PDI≤0.10（圖4d, e）。其生產效率比現有方法高出2–3個數量級，展現出巨大的工業應用前景。

圖4 | 高可擴展性和快速的納米乳液生產

功能納米材料的構建與應用

以該乳液為模板，研究團隊成功構建了多種功能納米材料。通過蒸發掉納米乳液中的油相，可以得到均一的F127膠束；若在油相中預先溶解聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯三嵌段共聚物，則可分別制備出聚合物納米粒子和納米囊泡；通過在水相和油相中分別引入鋅離子和2-甲基咪唑，還能合成出粒徑約40 nm的ZIF-8金屬有機框架納米晶體（圖5a-d）。

在生物醫學應用驗證中，研究者制備了三種不同尺寸（30 nm、230 nm和540 nm）的載藥膠束。細胞實驗表明，尺寸最小的M-30膠束能更高效地被結腸癌細胞（Caco-2細胞）內吞（圖5e, f）。負載抗癌藥物紫杉醇的M-30膠束對HeLa癌細胞展現出顯著的殺傷效果，在48小時內的半抑制濃度低至0.02 μg ml?1，證明其作為高效藥物遞送載體的巨大潛力。

圖 5 | 功能性納米材料的生產

總結與展望

研究團隊提出的“表面活性劑通量誘導界面不穩定”機制，為納米載體的可控制備開辟了一條全新路徑。與依賴高能耗設備或高濃度表面活性劑的傳統方法相比，SFIII策略具有簡單、快速、成本低、易于規模化且環境友好的顯著優勢。它不僅解決了納米制造領域的一個關鍵瓶頸，也為研究非平衡態下的界面動態行為提供了新的視角和模型。未來，該平臺有望在藥物遞送、個性化醫療、功能材料開發等領域發揮重要作用，推動相關技術的工業化轉化。