科學(xué)家開(kāi)發(fā)光聲視網(wǎng)膜技術(shù)，為盲人重見(jiàn)光明提供新方案

不用電極，只用一束光，就能讓盲人重新產(chǎn)生視覺(jué)？

近期，美國(guó)波士頓大學(xué)程繼新教授、楊辰教授團(tuán)隊(duì)與法國(guó)公司 Axorus、法國(guó)視覺(jué)研究所等團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Communications 報(bào)道了一種光聲視網(wǎng)膜刺激技術(shù)。他們用一種無(wú)源的柔性薄膜，有望幫助部分失明患者恢復(fù)一定視覺(jué)感知能力，并且看得更清楚、視野更大。

值得關(guān)注的是，該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了 51 微米的橫向空間精度，超越了目前臨床試驗(yàn)中 PRIMA 光伏植入物所能達(dá)到的 100 微米，為視網(wǎng)膜退行性疾病患者恢復(fù)視力提供了新思路。

圖丨研究團(tuán)隊(duì)主要成員（來(lái)源：受訪者）

通常來(lái)說(shuō)，因視網(wǎng)膜色素變性、老年黃斑變性導(dǎo)致的視網(wǎng)膜退行性疾病通過(guò)攻擊視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞，使患者逐漸失去視力，并且基本不可逆。盡管當(dāng)下已有視網(wǎng)膜假體進(jìn)入市場(chǎng)或臨床試驗(yàn)階段，但它們普遍面臨空間分辨率不足，恢復(fù)視野有限等挑戰(zhàn)。

需要了解的是，盡管失明患者的感光細(xì)胞已損壞，但后續(xù)的視覺(jué)信號(hào)輸出通路（雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）仍保持活性。傳統(tǒng)方案是用電極直接電刺激，理論上每個(gè)電極需要有一根單獨(dú)的導(dǎo)線與之相連，以實(shí)現(xiàn)高集成度的控制，但這種方案植入體損壞率高，感染風(fēng)險(xiǎn)高，分辨率也相對(duì)較低。

這項(xiàng)新技術(shù)的路徑是：激光照膜-膜發(fā)聲-聲刺激細(xì)胞-細(xì)胞傳信號(hào)-大腦感知光。也就是說(shuō)，通過(guò)超聲波喚醒神經(jīng)，不用電線就能用光精準(zhǔn)調(diào)控?cái)?shù)千個(gè)點(diǎn)，這是傳統(tǒng)電極式方法控制難以實(shí)現(xiàn)的。

該技術(shù)適用于幫助那些已經(jīng)失去視力的患者恢復(fù)一定程度的視力，主要包括兩類(lèi)視網(wǎng)膜退行性疾病：一類(lèi)是由基因?qū)е碌纳匦砸暰W(wǎng)膜炎，這類(lèi)患者通常僅光感細(xì)胞死亡，其余的視網(wǎng)膜細(xì)胞仍健康完整；另一類(lèi)是老年黃斑病變中，因黃斑不透光導(dǎo)致的視力減退。

現(xiàn)在，腦機(jī)接口技術(shù)在視覺(jué)假體方面也有相關(guān)進(jìn)展，例如 Neuralink 公司通過(guò)侵入式電極，基于大腦皮層路徑幫助患者恢復(fù)視力。

該論文共同第一作者、波士頓大學(xué)研究助理教授李?lèi)偯鞲嬖V DeepTech：“實(shí)際上，在從視網(wǎng)膜到大腦的神經(jīng)通路中越早進(jìn)行刺激，產(chǎn)生的視覺(jué)信息越完整（對(duì)比度、形狀等），越接近自然視覺(jué)。大腦本身是一個(gè)復(fù)雜的器官，盡管大腦皮層刺激也可產(chǎn)生信號(hào)，但這并不是最自然的運(yùn)行方式。一方面能通過(guò)直接刺激輸入大腦皮層的信息非常有限，另一方面大腦需要時(shí)間‘學(xué)習(xí)’輸入的信號(hào)并進(jìn)行解讀。為了提供更有意義的視覺(jué)信息，我們選擇的是視網(wǎng)膜路徑。”

一層“三明治”薄膜，讓光變成可控的“神經(jīng)信號(hào)”

研究人員制備了一種僅 115 微米厚的柔性薄膜作為光聲轉(zhuǎn)換器，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似“三明治”，中間層是碳納米材料蠟燭煙灰，上下兩層則是聚二甲基硅氧烷彈性體。薄膜的彈性模量經(jīng)過(guò)精確調(diào)控至 2.12 兆帕，大幅提高了光聲轉(zhuǎn)換效率。這一彈性模量相較于電學(xué)或者光伏視網(wǎng)膜植入體，更接近視網(wǎng)膜組織的力學(xué)特性相，可最大限度減少植入后的免疫排斥反應(yīng)。

光聲轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是能量轉(zhuǎn)化的物理過(guò)程：1,030 納米波長(zhǎng)的近紅外激光經(jīng)蠟燭煙灰的光吸收層轉(zhuǎn)換成熱能，然后再通過(guò)聚二甲基硅氧烷的熱膨脹和收縮性能轉(zhuǎn)化為頻率約 42 兆赫茲的超聲波脈沖，進(jìn)而精準(zhǔn)刺激尚能工作的視網(wǎng)膜細(xì)胞，最終在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了視覺(jué)信號(hào)向大腦的傳遞。

圖丨柔性光聲薄膜的表征（來(lái)源：Nature Communications）

該技術(shù)利用了光聲優(yōu)勢(shì)，通過(guò)用光產(chǎn)生聲波的方式，將超聲場(chǎng)局限在更小的范圍內(nèi)，突破了超聲波空間分辨率受聲波波長(zhǎng)限制的技術(shù)難題。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種薄膜的光聲轉(zhuǎn)換效率能實(shí)現(xiàn)每微焦耳激光能量產(chǎn)生 26 千帕的聲壓。經(jīng)測(cè)試，在距離薄膜表面 0.9 毫米處的峰值聲壓為 146.2 千帕，這一強(qiáng)度“剛剛好”：既能激活視網(wǎng)膜神經(jīng)回路，又顯著低于傳統(tǒng)超聲換能器刺激視網(wǎng)膜所需的聲壓。

圖丨體內(nèi)光聲植入物生物相容性研究（來(lái)源：Nature Communication

更關(guān)鍵的是，當(dāng)該團(tuán)隊(duì)在距離薄膜表面 34 微米處使用 50 微米直徑的光斑，能夠產(chǎn)生橫向?qū)挾葍H 51 微米的超聲場(chǎng)。這意味著，該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)高分辨率的視網(wǎng)膜刺激。

李?lèi)偯鹘忉尩溃骸?0 微米的空間分辨率對(duì)應(yīng)美國(guó)等國(guó)家法定盲與脫盲的判定標(biāo)準(zhǔn)（20/200），選擇這個(gè)數(shù)值也是希望證明我們的技術(shù)能夠幫助病人重獲接近盲人分界線的視力。”

最關(guān)鍵的問(wèn)題：安全性和有效性能否同時(shí)成立？

研究人員首先在離體大鼠視網(wǎng)膜上證明了這種方法的效果。他們將薄膜放置在視網(wǎng)膜的光感受器側(cè)，通過(guò) 200 微米光纖傳遞激光脈沖，并用多電極陣列記錄視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的電活動(dòng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在野生型 Long-Evans 大鼠視網(wǎng)膜中，78% 的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可對(duì)光聲刺激產(chǎn)生反應(yīng)，其中 92% 表現(xiàn)為興奮性反應(yīng)，平均響應(yīng)頻率達(dá)到 66 赫茲，平均響應(yīng)潛伏期 51 毫秒。

（來(lái)源：Nature Communications）

在 P23H 轉(zhuǎn)基因大鼠（注：一種只有感光細(xì)胞死亡的視網(wǎng)膜退行性疾病模型）視網(wǎng)膜中，39% 的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞仍對(duì)刺激產(chǎn)生反應(yīng)，盡管響應(yīng)頻率較低、潛伏期較長(zhǎng)，但結(jié)果令人興奮：退化的視網(wǎng)膜的機(jī)械敏感性仍可保留。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該技術(shù)機(jī)械指數(shù)僅 0.03，空間峰值時(shí)間平均強(qiáng)度低于 0.9 毫瓦每平方厘米，遠(yuǎn)低于 FDA 的安全閾值。并且，在 40 秒內(nèi)的最大溫度升高低于 0.52°C，這表明該技術(shù)在避免超聲刺激和部分光刺激可能產(chǎn)生的熱損傷方面風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

實(shí)際上，光聲技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)在于光能提供的能量密度顯著高于超聲，并能提供更高的空間分辨率。但是，此前這一優(yōu)勢(shì)在大腦刺激場(chǎng)景中并未充分體現(xiàn)。

此前，研究團(tuán)隊(duì)利用光聲技術(shù)對(duì)腦部神經(jīng)刺激進(jìn)行相關(guān)探索工作已有六年多時(shí)間，但始終面臨產(chǎn)生溫度或機(jī)械指數(shù)偏高等挑戰(zhàn)。由于視網(wǎng)膜是一種對(duì)壓力非常敏感的器官，當(dāng)該技術(shù)應(yīng)用在視網(wǎng)膜時(shí)，一切變得“恰好吻合”。

李?lèi)偯鞅硎荆骸拔覀儺?dāng)時(shí)最擔(dān)心的是，這項(xiàng)技術(shù)會(huì)在視網(wǎng)膜中產(chǎn)生過(guò)多的熱量。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用在視網(wǎng)膜比大腦效果更好時(shí)，整個(gè)課題組都感到非常興奮，這意味著該技術(shù)終于找到了更契合的應(yīng)用場(chǎng)景。”

超越電刺激瓶頸：在 25 平方毫米上復(fù)刻“上帝之眼”

這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處在于，將光聲轉(zhuǎn)換機(jī)制應(yīng)用于視網(wǎng)膜假體領(lǐng)域。與現(xiàn)有的電刺激假體相比，光聲薄膜的像素密度理論上能通過(guò)數(shù)字微鏡器件和多芯光纖實(shí)現(xiàn)百萬(wàn)級(jí)，有可能覆蓋更廣泛的視網(wǎng)膜區(qū)域。與單純超聲刺激相比，光聲薄膜的超聲場(chǎng)由光照射位置決定，可有效避免復(fù)雜的超聲相控陣設(shè)計(jì)，且薄膜本身可貼合視網(wǎng)膜，受眼球運(yùn)動(dòng)影響相對(duì)較小。

據(jù)研究人員估算，如果采用 4f 投影系統(tǒng)將激光光斑縮小至 20 微米以下，再配合現(xiàn)有的光學(xué)工程技術(shù)，有望在覆蓋黃斑區(qū) 25 平方毫米的薄膜上實(shí)現(xiàn)接近人類(lèi)視網(wǎng)膜生理極限的分辨率——2,500 像素每平方毫米。

目前，研究團(tuán)隊(duì)已將兩項(xiàng)專(zhuān)利授權(quán)給 Axorus 公司，希望未來(lái) 5 至 10 年將該技術(shù)推廣至臨床應(yīng)用。他們計(jì)劃在短期內(nèi)聚焦于安全性試驗(yàn)，例如確認(rèn)植入器件后反復(fù)進(jìn)行光聲刺激的過(guò)程中，是否會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷。另一方面，研究人員將繼續(xù)探索在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是否能達(dá)到與物理空間分辨率相似的效果。

視網(wǎng)膜假體領(lǐng)域的發(fā)展，經(jīng)歷了從電刺激到超聲波，再到光聲轉(zhuǎn)換的演進(jìn)。這項(xiàng)技術(shù)為因感光細(xì)胞退化而失去光明的患者群體提供了一種新方案：它或許不會(huì)讓黑暗瞬間消失，但正在讓“重新看見(jiàn)”這件事，從幻想變成工程問(wèn)題。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41467-025-67518-6

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍