B細胞清除之爭，是體內(nèi) CAR-T還是TCE？

現(xiàn)在，自免領域的圣杯是無藥緩解drug-free remission。核心理念非常清晰——通過，實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的reset。目前全球范圍內(nèi)有多達十分之一的成年人受到自免疾病困擾。對于這樣一個龐大的市場，各大MNC都在瘋狂押寶最安全、最高效的B細胞清除技術。

而在目前的戰(zhàn)場上，最吸金、最受關注的兩個明星賽道就是：體內(nèi)CAR-T與T細胞結合器。今天胖貓想和大家深度拆解一下：這場路線之爭，到底誰會笑到最后？

圖注：TCE&體內(nèi)CAR-T 合作事件

1、標桿在前：自體CAR-T珠玉在前

在我們探討In vivo CAR-T和TCE之前，必須先向自體CAR-T致敬。

德國Georg Schett團隊在非腫瘤領域的自體CAR-T應用中證明了其有效性。與抗體藥物通過被動擴散分布不同，CAR-T細胞可以在體內(nèi)增殖，并主動遷移至更廣泛的組織中觸及B細胞。這種廣度和深度的B細胞清除，為新生的非致病B細胞留出了空間，從而實現(xiàn)免疫重啟。

盡管療效驚人，但其繁瑣的制備過程、長期的清淋預處理要求以及高昂的成本，嚴重限制了其在需要社區(qū)管理的慢性自免疾病中的可及性。此外，細胞因子釋放綜合征CRS等常見的副作用，也讓風濕免疫科醫(yī)生望而卻步（心中OS：至于么）。

因此，尋找更安全、更便捷的替代方案，成為了各家大廠的當務之急。

路線一：TCE——腫瘤黑馬變自免大熱門

面對CAR-T細胞帶來的安全性和便利性挑戰(zhàn)，許多開發(fā)者轉(zhuǎn)向了TCE。對于很多堅定的信徒來說，才是最穩(wěn)妥、最可放大的B細胞清除途徑。TCE具備皮下給藥的便利性，并且可以實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

圖注：TCE管線進展

德國FAU Erlangen團隊使用強生靶向CD3×BCMA的TCE抗體治療了難治性自免患者。隨訪15個月的數(shù)據(jù)顯示，十分之六的患者實現(xiàn)了無藥緩解。更重要的是，盡管有8名患者出現(xiàn)了CRS，但都是輕微的1級或2級，僅需單劑托珠單抗即可解決。

同時也資本市場的狂歡，Candid Therapeutics在2024年底攜3.7億美元資金和兩款從中國引進的TCE抗體高調(diào)亮相。Cullinan Therapeutics也籌集了2.4億美元，從腫瘤全面轉(zhuǎn)型自免。

但是TCE真的能做到像CAR-T那樣的一勞永逸嗎？其實很難。早期的臨床證據(jù)表明，它仍需要類似腫瘤治療的劑量。單次給藥可能無法實現(xiàn)持久的免疫重置。它依然需要摸索最佳的劑量和給藥周期。

路線二：體內(nèi)CAR-T

如果體外改造太貴太難，那就在體內(nèi)直接改造T細胞。體內(nèi)CAR-T被視作兼具了細胞療法變革力量與現(xiàn)貨型生物制劑可及性與可擴展性的終極解決方案。這也是為何大廠瘋狂砸錢的原因。

Capstan、Orbital和Orna Therapeutics使用LNP遞送編碼CAR的RNA。這避免了清淋化療和長期住院，不僅降低了永久性基因組整合的風險，還具備更低的免疫原性，便于重復給藥。成本方面，體內(nèi)CAR-T可能比體外CAR-T低50倍。

中國的虹信生物在2025年9月公布了首個基于mRNA-LNP的體內(nèi)CAR-T臨床數(shù)據(jù)。5名難治性SLE患者在無清淋預處理的情況下，接受了CD19 CAR編碼mRNA的輸注。

結果顯示，所有患者的近乎完全的B細胞清除僅持續(xù)了7-10天。患者經(jīng)歷了2級及以下的相對輕微CRS副作用。盡管概念驗證成功，但Schett教授指出，這種較短的清除期可能意味著B細胞未能被徹底清除，也就不一定能實現(xiàn)免疫重啟。

體內(nèi)給藥導致轉(zhuǎn)染效率和劑量難以預測，盲目加大劑量又可能帶來LNP毒性或更嚴重的CRS。體內(nèi)CAR-T在自免領域的安全性，還需要更多的臨床經(jīng)驗來打磨。

4、未來不會只有一種贏家形態(tài)

說到底，這場關于誰能笑到最后的爭奪戰(zhàn)，本質(zhì)上不是技術的排他，而是對醫(yī)療可及性與清除深度權衡后的市場重塑。

在胖貓看來，未來的自免賽道絕不會是單英雄敘事，而更像是一場分兵作戰(zhàn)。

那些最難啃的“硬骨頭”——也就是重度或難治性患者，大概率會留給CAR-T（無論是自體還是成熟后的體內(nèi)版本）。畢竟，那種無與倫比的深層組織滲透和一針重啟的震撼力，依然是目前最有力的兜底防線。

而針對數(shù)量更龐大的輕中度人群，TCE甚至迭代后的單抗，憑借其便利性和更溫和的安全性，極有可能吞掉大部分的市場份額。

當然，咱們也別在這兩條路上鎖死了。賽諾菲豪擲17億美金押注Dren Bio的MCE髓系細胞結合器，其實給行業(yè)提了個醒，除了調(diào)動T細胞，利用巨噬細胞這種天然清道夫去溫和地吞噬B細胞，繞開惱人的CRS風暴，或許是一條更聰明的超車路徑。

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