【OL】Merck科學家開發出酯直接合成酮的改進方法！芳基和烷基酯通用，條件更溫和！

酯向酮的直接轉化是有機合成中的長期挑戰，直接的親核加成易因生成的酮中間體比原料酯更具親電性而發生過度加成，最終得到叔醇而非目標酮。傳統方法多為多步策略，且存在明顯局限性：一是溫勒布酰胺法需經酯水解、酰胺形成、與親核試劑反應三步，操作繁瑣；二是克萊森縮合等形成 1,3 - 二羰基化合物的方法，易發生酯烯醇鹽的均偶聯等副反應，且中間體通常需分離純化，降低了反應效率。

此前研究團隊曾開發以亞磺酸鹽為無痕活化基團的一步酯轉酮方法【】，通過形成 β- 酮亞磺酸鹽中間體并烯醇化避免過度加成，水解釋放 SO?得到酮，但該方法存在諸多不足：反應溫度高、需強堿，僅適用于芳基酯，可烯醇化烷基酯會因競爭副反應分解；對氰基、羧酸等官能團耐受性差；乙基酯的反應收率低于甲基酯，僅能實現芳基甲基酯向甲基酮的轉化，實用性受限。

2025年，Merck公司科學家 Ethan Fung 和 Patrick S. Fier 完成，該研究在前期以亞磺酸鹽為無痕活化基團的基礎上，開發了一種以缺電子芳基砜為試劑，經 β-酮砜中間體將酯選擇性轉化為酮的更通用、實用的合成策略。解決了傳統酯轉酮方法存在的多步操作、條件苛刻、底物適用范圍窄等問題，實現了芳基酯和可烯醇化烷基酯向烷基酮的高效轉化，且該方法操作簡單、反應條件溫和，還可通過對 β-酮砜中間體的親電捕獲，從單一前體得到多種酮產物。【Org. Lett. 2025, 27, 13330?13334】

研究思路與設計

研究團隊基于前期發現的 β-酮亞磺酸鹽在水存在下可快速失去 SO?的特性，提出溫和制備該中間體以克服原有方法局限的思路，推測缺電子芳基砜相比此前使用的亞磺酸鹽，是更通用、高反應活性的烷基化試劑，且可通過硫醇介導的芳基-SO?鍵裂解得到關鍵的 β-酮亞磺酸鹽。

設計的反應歷程為：缺電子芳基砜對酯發生親核加成形成 β-酮砜中間體，該中間體在堿性條件下易烯醇化，從而抑制過度加成；隨后經硫醇處理使 β-酮砜裂解，釋放 SO?得到目標酮。同時，可向 β- 酮砜中間體中加入不同親電試劑實現鏈延伸，從市售的單一砜試劑得到不同酮產物，以此實現芳基酯和烷基酯向各類酮的直接轉化。

反應條件優化

甲基酮合成的條件篩選：最初以 4-硝基苯基甲基砜將苯甲酸甲酯轉化為苯乙酮，篩選 7 種堿（LiHMDS、KHMDS、Cs?CO?、K?PO?、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu）和 3 種溶劑（THF、DMAc、DMSO）后，發現 THF 中的 LiHMDS 反應前景最佳，但因 4-硝基苯基甲基砜反應活性過高易形成副產物，β- 酮砜中間體轉化率低。

改用反應活性更低的市售缺電子砜 4-（甲磺酰基）苯甲腈（2）后，在 0℃、THF 為溶劑、LiHMDS 為堿的條件下，20 分鐘內實現 β- 酮砜中間體的完全轉化。脫保護條件篩選中，使用無明顯氣味的十二硫醇，結合 DMSO 作為溶劑，80℃下 1 小時可完全裂解砜基，苯乙酮（3a）的分析收率達 92%。

可烯醇化烷基酯的模型反應：以 3-苯丙酸乙酯轉化為芐基丙酮為模型，在上述加成條件下，20 分鐘內完全轉化為 β- 酮砜中間體，無酯的縮合副反應（與克萊森縮合在相同條件下產生大量副產物形成對比）；采用相同脫保護條件，通過一鍋法得到芐基丙酮，收率為 84%。

該方法的通用反應條件為（0.200 mmol 底物）：1.5 當量的砜 2 與 2.5 當量的 LiHMDS（1.0 M 的 THF 溶液）在 0℃反應 20 分鐘；加入 800 μL DMSO 和 5 當量的十二硫醇，80℃攪拌 1 小時；反應結束后淬滅至水相，用經標準品校準的 UPLC 測定甲基酮產物收率，若為烷基酯轉化，反應后經水稀釋、乙酸異丙酯萃取、快速柱層析純化得到產物。部分底物需調整條件：部分芳基酯底物（3i、3l、3n）在 0℃無法干凈轉化為 β- 酮砜中間體，需將溫度降至 - 78℃以提高收率；脫保護步驟中部分底物需用 DMF 替代 DMSO。

底物適用范圍

芳基酯向甲基酮的轉化：該方法顯著提升了含氰基、羧酸官能團底物的收率（3b?d），彌補了前期方法的不足；對吸電子、給電子取代基均有良好耐受性，也適用于呋喃、噻吩、苯并呋喃等多種雜芳環體系。共實現 15 種不同芳基酯（3a-n）經兩步一鍋法轉化為相應甲基酮，收率范圍為 60% 至 95%。該反應因甲磺酰基陰離子的穩定性可在 0℃進行，與克萊森縮合因酯烯醇鹽不穩定需在 -78℃反應形成鮮明對比，也比前期直接用亞磺酸鹽作烷基化試劑的 80?120℃反應條件溫和得多。

烷基酯向酮的轉化：對含多種官能團和不同電子性質的復雜烷基酯進行測試，耐受的官能團包括氨基甲酸酯、硼酸酯、胺、炔、烯、酚、醇和吡啶等；醇、酚、氨基甲酸酯的游離 O?H 和 N?H 鍵，在補加 1 當量堿的情況下也可耐受。所有相應酮均得到合成上有用的收率，反應 1.5 小時內可完成，且未檢測到克萊森縮合副產物。需注意的是，直鏈上酯基相鄰有手性中心的底物，在反應條件下易發生差向異構化；而手性中心嵌入環系的 α- 手性中心酯，僅生成微量非對映異構體。

拓展應用

乙基酮的合成：前期用亞磺酸鹽的方法中，甲基酮向乙基酮的拓展需更苛刻的反應條件，且乙基酮收率更低。

本研究使用 4-（乙磺酰基）苯甲腈（6）作為試劑，在標準條件下即可實現芳基酯和烷基酯向相應乙基酮的轉化，無需調整反應條件即可完全生成 β- 酮砜中間體，脫保護后得到的乙基酮 7a 和 7b 收率與甲基酮相當。

從單一前體合成多種酮產物：無需使用不同的離散砜試劑制備不同酮，可先以試劑 2 與酯反應生成 β- 酮砜中間體，再加入不同親電試劑和極性助溶劑得到延伸的 β- 酮砜中間體（8a?d），兩步反應可中等收率分離得到目標中間體。

為提高單烷基化產物的選擇性，篩選 4 種極性溶劑（DMSO、DMF、乙腈、丙酮）和 0?80℃不同溫度后，發現 50℃下加入 DMF 可實現單烷基化砜的最高轉化率，避免生成雙烷基化產物。隨后對單烷基化中間體進行脫保護條件篩選，發現 80℃下 DMSO 中加入十二硫醇和 K?CO?，1 小時內可完全轉化為目標酮，實現了芳基酯和烷基酯向高烯丙基酮和高芐基酮的延伸轉化，從單一起始試劑得到多種酮產物。

作者開發了一種酯向酮直接轉化的改進方法，相比前期策略，可兼容可烯醇化烷基酯，具有廣泛的官能團耐受性，能得到多種酮產物。該方法的核心設計特點為：β-酮砜中間體中被酸化的 C?H 鍵可抑制過度加成，溫和的硫醇誘導裂解反應可釋放瞬態 β- 酮亞磺酸鹽，后者失去 SO?后可干凈生成目標酮產物。該兩步一鍋法可高效將芳基酯和烷基酯轉化為相應的烷基化酮，且耐受多種官能團；同時可向 β- 酮砜中間體引入親電試劑，實現產物的進一步多樣化，得到延伸的酮結構。

參考資料：Selective Conversion of Esters to Ketones via β?Ketosulfone Intermediates；Ethan Fung and Patrick S. Fier*；Org. Lett.2025, 27, 13330?13334